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肝癌作为严重威胁人类健康的凶手之一,其治愈率很难达到理想预期的主要原因在于:治疗肿瘤的方法单一;长期用药后肿瘤产生明显的耐药性。本论文利用不同方法研究两个具有抗肝癌作用的小分子化合物:NT157和强心苷10-4-4的抗肿瘤机制,对发现新的高效抑癌药物、研究药物的抑瘤机制,乃至开发新药以及治疗癌症意义重大。第一章研究NT157的抗肝癌分子机制。肝癌是一种在我国发生率较高的一种恶性肿瘤,多种生理或环境因素都可能诱发肝癌,因此明确治疗肝癌药物的作用靶点和机制就显得尤为重要。NT157是小分子酪氨酸磷酸化抑制剂在细胞水平对多种癌细胞(结肠癌、前列腺癌等)有较强的抑制效果。我们的实验发现NT157在肝癌细胞中也具有较强的促凋亡作用,但是NT157在肝癌细胞中的作用机制还未被研究。我们利用蛋白质组学技术在蛋白水平对NT157抑制肝癌细胞生长或诱导癌细胞凋亡机制进行探索。利用细胞培养中氨基酸稳定同位素标记(Stable isotope labeling with amino acids in cell culture,SILAC)定量蛋白质组学技术,研究NT157在肝癌细胞中引起的蛋白质的变化。结果表明NT157在诱导肝癌细胞凋亡作用中有5273个蛋白质的变化,我们通过对这些蛋白的分类,帮助我们发现了 NT157在肝癌细胞中的新机制,能为该类多靶点抗肿瘤药的研发提供帮助。第二章研究强心苷类药物10-4-4靶向核受体Nur77的抗肝癌作用。传统的强心苷主要用于治疗包括心律不齐、慢性心功能不全等在内的各种心脏类疾病,近些年来强心苷的抑制肿瘤作用逐渐被发现并引起了药物学家的重视,但是传统强心苷毒性较大,不良反应众多,不适于临床癌症的治疗。这些不良反应出现的原因主要在于强心苷分子机制还未被完全了解。我们前期筛选了一系列强心苷衍生物,发现化合物10-4-4具有较强的抗肿瘤作用。对10-4-4的研究发现,它能够诱导核受体Nur77的蛋白表达,依赖Nur77的表达诱导肿瘤细胞凋亡和抑制细胞周期。对强心苷类药物分子机制的探究,能够在以后的研发过程中指导这一系列药物的研发,提高疗效的同时,减轻副作用。