双心医学即心理心脏病学,主要研究心血管伴发精神障碍的双心疾病。随着现代生活方式的改变,双心疾病的发病率和死亡率逐步升高,寻找有效的临床治疗方案迫在眉睫。双心诊疗是将常规心脏病治疗与心理干预、放松疗法、运动疗法等多种治疗手段相结合,以期维护患者的双心健康。但目前其在双心疾病中的临床疗效尚不确切。另外,研究表明双心疾病死亡率高的原因之一是心理、心脏疾病间可相互影响,加速患者不良预后。因此明确双心疾病的发病机制,从根本上阻断这种恶性循环尤为重要。研究发现miR-34a/Notch1与心理、心脏疾病均密切相关,可能是双心疾病的病理机制之一。本团队前期研究表明柴胡加龙骨牡蛎汤具有双心同治的疗效,但其作用机制尚不完全明确。基于以上研究背景,本文拟从临床文献、基础实验两方面对双心疾病进行研究:1、系统评价双心诊疗干预双心疾病—冠心病伴焦虑抑郁患者的疗效;2、从miR-34a/Notch1角度探讨双心疾病—冠心病合并焦虑可能存在的发病机制,以及柴胡加龙骨牡蛎汤的作用靶点。研究一双心诊疗干预冠心病伴焦虑抑郁的系统评价及meta分析目的:系统评价双心诊疗对冠心病伴焦虑抑郁患者的影响,为临床实践提供循证医学依据。方法:联合检索PubMed、the Cochrane Library、中国知网、万方医学网、维普数据库、中国生物医学文献数据库收集公开发表的与本Meta分析相关的中、英文研究,检索时间为各数据库建库—2018年12月。运用RevMan软件进行数据分析,参照Risk of bias(ROB)评价标准,对纳入的文献进行方法学质量评价,采用亚组分析判定结局异质性,采用敏感性分析检测结果的稳健性,采用漏斗图评判发表偏倚,采用GRADE系统工具对本研究的结果进行证据等级评价。结果:本研究共纳入11个随机对照研究,其中中文9篇,英文2篇,涉及1035例患者。研究文献发表年份为2010年至2018年。干预措施主要有心理干预(10篇)、认知行为干预(6篇)、运动疗法(6篇)、放松疗法(7篇)、社会支持(3篇)、出院随访(2篇)。除1篇文献质量相对较高外,其余文献质量普遍偏低。Meta分析结果示,与对照组相比,干预组SAS、SDS评分均明显降低;左室射血分数有所增加;治疗有效率明显升高;心脏不良事件发生率有所降低。亚组分析结果发现,SAS及SDS的异质性来源可能与双心诊疗的干预措施类型有关;LVEF%的异质性来源可能与随访时间有关。敏感性分析结果发现SAS、SDS、LVEF%、治疗有效率、心脏主要不良事件发生率的结果稳定性可能较好;而HAMD、SAQ及BNP三者则可能较差。漏斗图分析表明SAS、SDS两个指标的研究结果可能存在发表偏倚。Grade证据等级评价提示本研究所有结果的证据等级均为低或极低。结论:低等证据显示联合双心诊疗干预能更有效地治疗冠心病伴焦虑抑郁患者,降低心脏主要不良事件发生率,临床实践应谨慎对待该结论。研究二从miR-34a/Notch1探讨柴胡加龙骨牡蛎汤疗效的部分作用机制目的:探讨柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心肌梗死合并焦虑小鼠的部分发病机制。方法:本研究先后采用左冠状动脉结扎法建立小鼠急性心肌梗死模型,不确定性空瓶刺激法建立焦虑模型,将两种方法进行叠加制备心肌梗死合并焦虑的复合模型,以中药柴胡加龙骨牡蛎汤对心梗合并焦虑组进行干预。运用超声心动图、心脏HE染色评价小鼠的心脏结构和心功能改变情况,心脏Masson染色和免疫组化分别定性定量地评价心肌胶原纤维的沉积程度;旷场试验和高架十字迷宫试验评价小鼠的焦虑样状态;Elisa法检测小鼠血清中5-HT含量;PCR法检测小鼠心肌梗死边缘区及海马区miR-34a含量;WB检测心肌梗死边缘区及海马区Notch1、Jagged1的蛋白表达量。结果:实验一:柴胡加龙骨牡蛎汤对心肌梗死合并焦虑小鼠心肌纤维化和焦虑的影响心脏结构功能方面,与假手术组相比,心梗组小鼠左室射血分数及短轴缩短率明显下降,左室舒张末/收缩末内径、舒张末/收缩末容积均明显升高,心脏重量明显增加,心梗边缘区Col I、Col III含量明显增加;焦虑组小鼠体质量下降。与焦虑组及心梗组相比,心梗合并焦虑小鼠的射血分数和短轴缩短率更低,心重体重比也更大,Col I、Col III沉积更多,胶原容积比例更高。柴胡加龙骨牡蛎汤能提高心脏射血分数和短轴缩短率;减少心梗边缘区Col I、Col III含量、胶原容积比例及心重体重比。焦虑方面,与假手术组相比,心梗组及焦虑组小鼠的水平和垂直运动得分、以及开放臂停留时间百分比、血清5-HT含量均明显减少,且焦虑组小鼠进入开放臂次数百分比也减少。与焦虑组相比,心梗组小鼠的水平运动得分较低,垂直运动得分有较低趋势,进入开放臂次数百分比较高,在开放臂停留时间较长趋势,5-HT含量有较高趋势。心梗合并焦虑组的水平、垂直运动得分,以及进入开放臂次数和时间的百分比、5-HT含量均低于焦虑组、心梗组。中药组小鼠的水平和垂直运动得分,以及进入开放臂的次数和时间的百分比均高于复合模型组。实验二:基于miR-34a/Notch1探讨柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心肌梗死合并焦虑的部分作用机制在心梗边缘区,与假手术组相比,心梗组miR-34a含量升高,Notch1、Jagged1表达下降;焦虑组miR-34a含量也升高,Notch1表达量降低。与心梗合并焦虑组相比,焦虑组、心梗组及中药组的心梗边缘区miR-34a含量均明显较低,Notch1表达均较高,Jagged1方面仅焦虑组及中药组表达较高。在海马区,与假手术组相比,心梗组小鼠miR-34a含量均较高,Notch1蛋白含量降低;焦虑组miR-34a含量也升高,且Notch1、Jagged1表达均明显下降。焦虑组与心梗组相比,miR-34a含量有较高趋势,但Notch1、Jagged1表达明显较低。与心梗合并焦虑组相比,焦虑组、心梗组及中药组的miR-34a含量均较低,Notch1、Jagged1含量均较高。结论:(1)心肌梗死可能通过引起海马区miR-34a/Notch1改变,表现出焦虑样行为,且其程度低于空瓶刺激。(2)焦虑可能通过引起心肌miR-34a/Notch1改变,出现轻度心肌纤维化,且其程度低于心梗刺激。(3)焦虑与心肌梗死可能通过进一步增强心梗边缘区及海马区miR-34a含量,抑制Notch1表达,进而加重心肌纤维化及焦虑程度。(4)柴胡加龙骨牡蛎汤改善焦虑和心功能的作用可能与调节miR-34a/Notch1有关。