第一部分 脂肪酸氧化代谢障碍的串联质谱筛查目的：新生儿疾病筛查被认为最有价值的出生缺陷预防措施之一。随着串联质谱技术的逐步成熟,其在新生儿疾病筛查中的应用越来越广泛。通过对干滤纸片标本单次测试,可同时进行数十种小分子代谢物的分析,检测出脂肪酸β氧化障碍。脂肪酸β氧化障碍包括超过15种不同的疾病,其临床症状多样,通常在急性失代偿发生之前无明显异常表现。利用串联质谱法进行新生儿筛查之后,可以尽早确诊脂肪酸β氧化障碍,积极干预。我们对天津地区六年来串联质谱脂肪酸β氧化障碍筛查结果进行了分析,以评估脂肪酸β氧化障碍的发生情况。方法：自2013年5月1日至2019年12月31日,对所有在天津市妇幼卫生系统参加串联质谱筛查的新生儿和婴儿采集末梢血,制成干血斑。送至华大基因公司检测43个酰基肉碱指标及相关比值,筛查14种脂肪酸氧化障碍疾病。对检测指标异常的婴儿进行召回复检,复检阳性的儿童进一步进行基因检测以明确诊断。结果：通过串联质谱筛查270292例婴儿,其中通过助产机构筛查的出生3-7天的新生儿155522人,通过儿童疾病筛查的1-3个月龄婴儿114770人。共有男孩140167人,女孩130125人,男婴筛查率与女婴筛查率一致。天津市串联质谱平均筛查率为35.75%,其中北辰区和津南区新生儿筛查率达95%以上。初筛阳性352人,筛查阳性率0.5%。召回280人复检,最终确诊38人。天津市脂肪酸氧化障碍患病率为1:7112。其中原发性肉碱缺乏症患病率最高,其次为短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。结论：串联质谱技术用于儿童疾病筛查能扩大筛查病种,检出脂肪酸氧化障碍疾病。天津地区脂肪酸氧化障碍疾病发病率较高,及早对这类疾病的患者进行预防和干预十分必要。第二部分 脂肪酸氧化障碍的基因分析目的：针对串联质谱筛查出的可疑病例,采用靶向二代测序技术(TGNS)进行基因检测,明确诊断。阐明天津地区儿童脂肪酸β氧化障碍的发病特点及致病基因遗传特征。对确诊儿童进行干预和随访,观察其长期预后。方法：对串联质谱检测初检和复检结果均异常,可疑脂肪酸β氧化障碍的儿童取静脉血2ml或3滴末梢血斑,送至华大基因进行靶向二代测序(TNGS),阳性病例进行Sanger验证。对确诊患者进行健康宣教、治疗和随访。结果：确诊15例原发性肉碱缺乏症患者,5例携带者;10例短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者,2例携带者;4例中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者,1例携带者;3例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者;1例肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症患者;2例肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症患者;1例多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者,2例异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。共检测到43个突变位点,其中有29个错义突变、5个框移突变、2个无义突变、3个剪接突变、3个缺失突变、1个缺失插入突变。共检测到新发突变15个。对12例患者进行药物治疗。在随访过程中,一例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者和一例肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症患者死亡。一例多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者反复发作低血糖昏迷。其它患者尚无明显临床症状,生长发育水平均正常。结论：TNGS技术在脂肪酸氧化障碍疾病诊断中具有重要的作用,可以明确致病基因突变位点,发现该地区的热点突变。脂肪酸氧化障碍是一类可引起儿童猝死的代谢性疾病,早期发现早期预防早期治疗非常重要。