结核病(TB)是由结核分枝杆菌感染引起的严重的慢性传染病。据世界卫生组织估计,目前全球有近1/3(约20亿)的人已感染结核杆菌,每年新发结核病患者约940万,现患病例1400万[1]。我国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示[2],2010年15岁及以上人群活动性肺结核499万,其中传染性(菌阳)肺结核患者129万；WHO估计我国每年新发活动性肺结核患者约130万。我国结核病疫情呈现出高感染率、高患病率、高耐药率、高死亡率、区域患病率差异大、农村疫情高于城市、中青年患病多等特点,是全球22个结核病高负担国家之一,病人数居全球第二。随着TB/HIV双重感染及流动人口TB的不断增多,结核病的防治工作面临更加严峻的挑战。正确认识结核病的传播规律对制定切实有效的措施来控制结核病流行具有重要意义,但由于结核病具有潜隐感染等特点,使人们对其传播流行规律的认识还很不全面。国内外学者在传统流行病学调查的基础上,开始应用分子流行病学、空间流行病学等新的理论和方法进行结核病传播规律的研究。本研究以上海市松江区为研究现场,采用空间流行病学、分子流行病学与现场流行病学相结合的方法,对2006-2011年松江区新登记的肺结核病例进行研究。通过对松江区结核病流行现状的描述性研究,掌握松江区结核病疫情状况。运用空间流行病学中的时空扫描统计量方法,获得松江区本地人口和流动人口肺结核发病的时空分布特征,找出聚集区域,并运用Logistic回归分析影响菌阳肺结核患者聚集的危险因素。结合现场流行病学调查和分子流行病学的研究方法,运用16位点结核分枝杆菌散在分布数目可变串联重复序列(MIRU-VNTR)基因分型技术鉴定结核分枝杆菌的成簇性,计算成簇率,了解近期传播情况。通过比较成簇和非成簇病例人口学、临床治疗等特征,探讨影响结核病近期传播的危险因素。通过对成簇病例的追踪调查及空间聚集性分析,进一步深入探讨结核病的时空传播规律,为松江区结核病防控策略的制定提供理论依据。主要研究方法和结果如下：1.结核病患者分布的描述性研究研究对象为松江区2006-2011年新登记的活动性肺结核病人。共登记活动性肺结核病例2916例,其中本地病例901例,流动病例2015例。其中菌阳(痰涂片阳性和/或痰培养阳性)1545例(52.98%),包括481例本地菌阳病例和1064例流动菌阳病例。2006年～2011年松江区本地肺结核病人的新登记率较为稳定,而流动病人的新登记率呈现先升后降的趋势。2.时空扫描统计量分析结核病时空聚集性本研究运用空间流行病学和空间统计学方法,通过单纯空间扫描统计量和时空扫描统计量,对松江区结核病的时空聚集性进行分析。结果显示,松江区肺结核的分布呈非随机分布,而是具有一定的时空聚集性。单纯空间扫描统计量显示,全部活动性肺结核病例及全部菌阳病例均在车墩镇聚集；本地活动性肺结核病例及本地菌阳病例的空间聚集区都集中在西南部的五个街道／镇(新浜、石湖荡、小昆山、泖港和永丰);流动病例的聚集区也为车墩镇,流动菌阳病例的空间聚集区为车墩镇、叶榭镇和泖港镇。菌阳病例的聚集区与活动性肺结核病例的聚集区基本一致,且流动病例的空间聚集区与全部病例的空间聚集区重叠,说明松江区肺结核病例空间聚集区的形成主要受流动病例的影响。时空扫描统计量分析结果显示,全部病例在2007-2008年存在聚集现象,聚集区域为车墩镇和新桥镇；本地病例于2007-2009年出现时空聚集区(新浜、石湖荡、小昆山、泖港和永丰)；而流动病例聚集的时间段和区域与全部病例完全一致,提示2007-2008年为松江区肺结核病聚集的高发年份,肺结核病例的聚集主要受流动病例影响。全部菌阳病例及流动菌阳病例均于2008-2010年在车墩镇出现聚集区,而本地菌阳病例没有出现时空聚集区。提示松江区菌阳肺结核聚集的高发年份为2008-2010年,菌阳病例的聚集同样主要受流动菌阳病例的影响。松江区东部工业区是流动肺结核病例的聚集区域,西南五镇／街道是本地肺结核病人的聚集区域,松江区结核病防控的工作重点应聚焦于这两个区域。流动人口是结核病聚集的主要因素,应重点关注。3.结核病空间聚集性影响因素分析对菌阳肺结核聚集区内外患者的人口学、临床特征等因素进行Logistic回归分析。结果显示,对本地患者来说,农民职业者及就诊延误与空间聚集区形成独立相关；流动患者中,职业为蓝领工人及来源于中国中西部地区是形成空间聚集区的危险因素。探讨结核病聚集性分布的影响因素,为流行病学的病因研究提供了重要线索,同时也可对疾病的决策及评价、防控策略的制定和卫生资源的配置等提供理论和技术支持。4.结核分枝杆菌基因型的分布和成簇性分析对2009年7月-2011年12月分离的615例培养阳性患者的菌株进行16位点的MIRU-VNTR基因型分型,对分型结果的聚类分析显示：615株分离株中,454株为唯一菌株,161株为簇菌株,成簇率为26.18%。161个簇菌株成57个簇,每个簇中的菌株数包含2-14株不等。假设基因分型成簇病例代表着近期传播,松江区约百分之十七的结核病例是由近期传播引起的。分别对本地病例与流动病例的成簇性进行分析发现,57个簇中有22个簇为包含了本地病例和流动病例的混合簇(38.60%),说明本地人群和流动人群之间存在着传播。本地病例的成簇比例为32.37%(56/173),流动病例的成簇比例为23.76%(105/442),本地病例比流动病例更容易成簇(χ2=4.774,P=0.029)。5.影响结核病近期传播的危险因素分析对161名成簇患者和454例非成簇患者的人口学、临床特征等资料进行单因素和多因素Logistic回归分析。结果发现,居住在菌阳患者聚集区内的病例更易成簇(OR=1.558,95%CI:1.022-2.375);痰涂片阳性患者更易成簇(OR=1.666,95%%CI：1.087-2.553)；感染北京株的病例成簇的风险是非北京株病例的3倍(OR=3.019,95%CI:1.76-5.179); MDR病例成簇的危险性是敏感病例的2.9倍(OR=2.934,95%CI:1.355-6.352)。6.簇病例传播模式研究。以MIRU基因分型定义的成簇病例为研究对象,通过对成簇患者的流行病学追踪调查发现,57个簇的161名成簇患者中,有7个簇15例患者同簇间彼此存在明确的流行病学联系。簇病例单纯空间扫描统计量分析显示,簇病例在石湖荡镇和新浜镇出现了聚集区(RR=2.32,p=0.035)。簇内患者之间在地域分布上比较分散,提示部分患者之间结核病的传播可能由于偶然接触或共同接触了其他未识别的结核病患者所致。以往的一些研究也表明,有相当比例的结核病传播由偶然接触引起。