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研究背景:癔球症(Globus pharyngeus),祖国医学称“梅核气”,临床表现为咽喉部程度不等的非疼痛性异物感、团状堵塞感、食物残留感或咽部紧张感,该症状不能被器质性疾病、胃食管反流、组织病理基础的食管动力障碍所解释。癔球症可持续或间歇发作且难以治疗,治疗困难易复发,被罗马IV工作委员会列为功能性胃肠病的A4。研究发现超过半数的癔球症患者伴有焦虑和抑郁等心理障碍。抗抑郁药在治疗功能性胃肠疾病(Functional Gastrointestinal disorders,FGIDs)上具有疗效,抗抑郁药通过影响五羟色胺和儿茶酚胺起作用,小剂量阿米替林对一般癔球症患者耐受良好且有效,帕罗西汀被推荐用于难治性癔球症的治疗。五羟色胺在肠道蠕动、分泌、和脑肠轴的信号传导方面都发挥重要作用。儿茶酚邻位甲基转移酶(catechol-O-methytransferase,COMT)作为儿茶酚胺(如多巴胺、去甲肾上腺素以及肾上腺素)降解的关键酶,在功能性胃肠病的发病过程中可能起到重要作用。功能性胃肠病中发现影响五羟色胺和儿茶酚按代谢基因的多态性,可最终导致人群易感性及疗效差异性。癔球症中是否同样存在基因多态性差异,导致人群易感性及疗效差异性并未见研究,此项研究分别根据患者是否伴有焦虑、抑郁及睡眠障碍、食管上括约肌压力等情况进行分型,探讨SLC6A4基因多态性以及COMTval158met和同亚型之间的联系,同时探讨SLC6A4以及COMTval158met不同基因型对抗抑郁药疗效的联系。研究目的通过研究五羟色胺转运体SLC6A4基因、儿茶酚邻位甲基转移酶COMTval158met基因多态性与癔球症(Globus pharyngeus)的关联性,以及不同基因型对抗抑郁药物疗效的差别,以从基因水平以期对这种疾病有进一步的认识,为进一步阐明其发病机制、寻找有效的治疗方法提供依据。研究方法根据罗马IV标准诊断为癔球症的84名患者和160名健康志愿者用PCR扩增和琼脂糖凝胶电泳技术对SL6A4多态性进行基因分型,用测序法对COMTval158met进行基因分型。84名癔球症患者随机分为帕罗西汀组、阿米替林组。每组进行为期六周的治疗且癔球症患者治疗前均行高分辨率食管测压。治疗前后由专业人员进行以下问卷调查:格拉斯哥爱丁堡评分(GETS),匹兹堡睡眠质量指数,汉密尔顿焦虑/抑郁量表。治疗有效为治疗前后GETS评分下降超过50%。结果第一部分:SLC6A4基因多态性与癔球症临床特征及其抗抑郁疗效的关联研究(1)S/S基因型癔球症组显著多于对照组(60.7%VS 25.0%,P=0.001),然而,L/S基因型对照组多(60.0%VS 26.2%,P=0.001)。癔球症组同对照组比较S等位基因(76.79%VS 57.50%),L等位基因(19.04%VS 37.5%),和XL等位基因(4.17%VS 5.00%)具有显著差异(c2=18.593,P=0.001)。癔球症组中S等位基因显著高于对照组(76.79%VS 57.50%,P=0.001)。(2)食管上括约肌压力高压组(>104mmHg)同非高压组相比,L/S基因型具有显著性差异(c2=14.433,P=0.006)。高压组同对照组在SLC6A4基因型和等位基因分布上无明显统计学差异。性别在高压组和非高压组无明显差异。(3)84名癔球症病人中,39(46.4%)名病人伴焦虑状态,23(27.3%)名病人伴抑郁状态,43(51.8%)名病人伴睡眠障碍。S/S基因型在伴有焦虑的癔球症患者显著高于不伴有焦虑状态的癔球症患者(79.4%VS 44.4%,P=0.006)。伴有焦虑癔球症患者S基因频率显著高于不伴有焦虑的癔球症患(c2=11.416,P=0.003)伴有抑郁和睡眠障碍的癔球症患者同不伴有抑郁和睡眠障碍的癔球症患者相比该基因型无统计学差异。(4)治疗6周后,在阿米替林组,XL/L+XL/S+L/L组为5例,L/S为10例,S/S为26例,治疗有效在各组中分别为1,2,16例。S/S基因型同其他基因型相比治疗有效上具有显著性差异。帕罗西汀组中,XL/L+XL/S+L/L组为6例,L/S为12例,S/S为25例,治疗有效的患者在各组中分别为2,8,24例。帕罗西汀组中S/S基因型同其他基因型比较,GETS、治疗有效例数方面具有统计学差异。第二部分:COMTval158met基因多态性与癔球症临床特征及其抗抑郁疗效的关联研究(1)GA基因型癔球症组显著多于对照组(32.1%VS 5.0%,P=0.001),然而,GG基因型对照组多(85.0%VS 64.3%,P=0.001)。癔球症组同对照组比较A等位基因(6.76%VS8.19%),和G基因(27.6%VS 57.4%)具有显著差异(c2=4.418,P=0.036)。癔球症组中A等位基因频率显著低于于对照组,对照组G等位基因频率显著高于癔球症组。(2)高压组的GA基因型高于非高压组(47.6%VS 26.9%,P=0.032),高压组GA基因型显著高于对照组(47.6%VS 5.0%,P=0.001),非高压组GA基因显著高于健康人(26.9%VS 5.0%,P=0.005),女性非高压组显著高于高压组(60%VS16.7%,P=0.029)(3)GA基因型在伴有焦虑的癔球症患者显著高于不伴有焦虑状态的癔球症患者(48.7%VS 13.3%,P=0.003)。伴有焦虑癔球症患者A基因频率显著高于不伴有焦虑的癔球症患者(c2=6.242,P=0.012)。GA基因型在伴有抑郁的癔球症患者显著高于不伴有抑郁状态的癔球症患者(56.5%VS 22.9%,P=0.011)。伴有抑郁癔球症患者A基因频率显著高于不伴有抑郁的癔球症患者(c2=6.747,P=0.009)。伴有睡眠障碍和不伴有睡眠障碍癔球症患者的COMTval158met基因型及等位基因分布,结果显示其基因型和等位基因频率无统计学差异。(4)治疗6周后,在阿米替林组,AA组为2例,GG为28例,GA为11例,治疗有效在各组中分别为1,6,8例。GA基因型同其他基因型相比在治疗有效例数方面具有显著性差异。帕罗西汀组中,AA组为1例,GG为26例,GA为16例,A基因型同其他基因型相比在治疗有效例数方面具有显著性差异。结论(1)SLC6A4基因多态性与癔球症焦虑相关,癔球症患者以S/S基因型为主且该基因型表型患者对帕罗西汀和阿米替林的疗效较其他基因型更明显。(2)COMTval158met基因多态性与癔球症焦虑抑郁相关,癔球症患者以GA基因型为主且该基因型表型患者对帕罗西汀和阿米替林的疗效较其他基因型更明显。