原发性结直肠癌(colorectal cancer,CRC)目前全球常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率全球恶性肿瘤排行第三位。手术是治疗早期结直肠癌的首选治疗方法,手术根治切除肿瘤可以使早期结直肠癌患者获得较长生存期和较好治愈率。但结肠癌具有发病率高,治愈率低,病死率高等特点。40%～50%的结直肠癌患者确诊时,已经发生了肿瘤远处转移。因此失去手术治疗根除肿瘤的机会。且部分患者即使行手术治疗,仍有50%以上出现复发、转移,影响生存率。针对不可切除的或者已经发生转移的转移性结直肠癌患者,NCCN指南建议化疗,以提高生存率。因此针对转移性结直肠癌的化学药物治疗尤为重要。传统化疗方案能在一定程度上提高的疗效,但转移性结直肠癌患者的中位生存期仍不到2年。进入21世纪以来,分子靶向治疗因具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点,成为中晚期转移性结肠癌综合治疗的研究热点。西妥昔单抗,一种靶向EGFR的单克隆抗体成为治疗中晚期转移性结肠癌的一个新突破。西妥昔单抗与细胞膜表面的EGFR结合,可竞争性阻断EGFR,从而阻断EGFR下游的信号通路,进而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。然而,西妥昔单抗单药治疗中晚期结肠癌的有效率并不理想。导致西妥昔单抗治疗中晚期转移性结肠癌有效率不高的主要原因是存在不同程度的耐药。因此,研究结肠癌对西妥昔单抗的耐药机制是提高其疗效的关键节点。目的:本研究的主要目的为探究导致结肠癌对西妥昔单抗耐药的新的分子机制,提高西妥昔单抗靶向治疗有效率,为结肠癌患者个性化精准治疗提供理论基础。方法:1)Western blot检测结肠癌细胞系中ADAM17的表达,筛选出ADAM17高表达与低表达结肠癌细胞株。采用siRNA干扰片段选择性下调ADAM17的表达,采用质粒体DNA过表达ADAM17。利用流式细胞仪检测凋亡细胞,观察在不同表达程度下,结肠癌细胞对西妥昔单抗药物的敏感性。2)过表达或干扰ADAM17,采用CCK8细胞增殖实验、Transwell细胞迁移实验,检测研究其对细胞增殖以及迁移的影响。3)通过Western blot法验证ADAM17与EGFR/AKT信号通路相关蛋白的表达情况。结果:1)ADAM17在结肠癌细胞系表达有差异。其中SW480细胞株表达相对较高,RKO细胞株表达相对较低。西妥昔单抗药物诱导结肠癌细胞SW480以及RKO细胞凋亡,在被干扰了ADAM17的SW480实验组,凋亡细胞比例增多;过表达了ADAM17的RKO细胞实验组,凋亡细胞的比例明显降低。2)ADAM17与结肠癌细胞的增殖以及迁移显著相关。西妥昔单抗的作用下,过表达ADAM17结肠癌细胞的迁移能力及增殖能力显著提高。干扰ADAM17表达的结肠癌细胞细胞迁移能力显著降低。3)ADAM17能够异常激活EGFR,进而调控AKT信号通路激活,实现对结肠癌细胞增殖转移调控作用。从而进一步实现结肠癌对靶向EGFR的西妥昔单抗药物的耐药。结论:1)ADAM17与结肠癌细胞对西妥昔单抗药物耐药呈正向相关。2)ADAM17通过异常激活EGFR及EGFR-AKT通路来调控结肠癌细胞对西妥昔单抗药物耐药。