论文部分内容阅读
研究背景及目的:肺炎在全球范围内是造成成年人死亡的主要原因之一,目前的研究表明病毒是导致重症肺炎(Severe Community Acquired Pneumonia,SCAP)最常见的病原体。研究发现,临床表现、常用指标和胸部影像学特点等在预测疾病预后等方面仍处于次优水平。本论文拟探讨临床表型、血清细胞因子和血浆代谢物是否可以早期诊断重症病毒性肺炎并预测其严重程度和判断预后。研究内容及方法:1.通过每周对流感病毒情况进行监测,中国国家流感中心发现,2017-18年流感季节以乙型流感病毒(Influenza B Virus,IBV)/Yamagata型为主。我们通过回顾性分析2017-18年流感季节我院及河北医大二院住院的IBV性肺炎患者的临床和影像学资料,探讨临床表型是否可以判断预后。2.从2015年1月到2019年6月,我院急诊重症监护病房共收入328名SCAP患者,根据纳入排除标准,最终有82名患者纳入研究。根据入院当天病原学结果分为病毒组(n=36)和非病毒组(n=46)两组,再根据病毒组患者的临床预后,分为存活和死亡亚组。分别采集入组患者和健康对照组(n=10)的外周血样本并分离血清,最终检测血清中27种细胞因子的浓度。分别通过比较细胞因子在不同组别中的水平和受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)下面积的大小,寻找能够早期诊断重症病毒性肺炎和预测其预后的细胞因子。3.从2015年1月到2019年6月,我院急诊重症监护病房共收入328名SCAP患者,根据纳入排除标准,最终有111名患者纳入研究。根据入院当天病原学结果分为病毒组(n=37),非病毒组(n=46)和病因不明(n=28)三组。其中非病毒组包括卡氏肺孢子菌(n=30),非典型病原体(n=7)和细菌(n=9)。再根据病毒组患者的临床预后,分为存活和死亡亚组。分别采集入组患者和健康对照组(n=30)的外周血样本并分离血浆,采用非靶向液相色谱-质谱(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry,LC-MS)检测血浆代谢物的相对表达量,分别确定了不同组别(患病组与健康对照组,病毒组与非病毒组,病毒组的存活与死亡亚组)之间的差异代谢物。通过比较ROC曲线下面积寻找能够早期诊断重症病毒性肺炎和预测其预后的最佳代谢物。研究结果:1.回顾性研究发现2017-18流感季节两所医院共有573例患者确诊为IBV感染,其中22例为IBV性肺炎,大部分需要收入重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)且至少存在一种基础疾病,住院期间病死率为27.3%。心率水平、初始肺炎严重指数(Pneumonia Severity Index,PSI)评分和直接胆红素水平越高,血小板水平越低,患者预后越差(p=0.033、0.020、0.013和0.049)。IBV性肺炎最常见的影像学表现是迅速进展的双侧弥漫性肺泡渗出影,其次是实变和胸腔积液。常见的高危因素,如人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染、孕妇、基础疾病、混合感染和延迟应用抗病毒药物均与预后无关。2.血清细胞因子实验发现病毒组与非病毒组在白细胞介素(Interleukin,IL)-5、IL-8、IL-9、IL-12、血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)-BB、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)水平存在显著性差异。其中,血清PDGF-BB可作为诊断重症病毒性肺炎的独立生物标志物,其ROC曲线下面积(Area Under ROC Curve.AUC)为 0.753[95%置信区间(Credibility Interval,CI),0.648-0.857]。SCAP 患者血清IL-6 水平显著升高,Spearman 相关分析发现IL-6与病毒组的临床结局呈正相关,IL-6可以作为预测重症病毒性肺炎预后的独立生物标志物,而且其预测值(AUC,0.763[95%CI,0.596-0.929])显著高于C反应蛋白(C-reactive Protein,CRP)、急性生理学与慢性生理学Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分和 PSI 评分。3.血浆代谢物实验发现代谢信号在患病组和健康对照组、病毒组和非病毒组、病毒组的存活与死亡亚组之间存在显著差异。重症病毒性肺炎患者中共发现14种代谢物明显失调,主要与嘌呤代谢、脂肪酸合成代谢、氨基酸和核苷酸糖代谢途径有关。病毒组患者血浆的 D-glycero-L-galacto-Octulose,4-(2-Amino-3-hydroxyph enyl)-2,4-dioxobutanoic acid 和 Taurocholic acid 3-sulfate 信号强度均高于非病毒组(p<0.001),并且可以作为诊断重症病毒性肺炎的独立标志物,其AUC分别为:0.801[95%CI,0.705-0.898],0.771[95%CI,0.669-0.872]和 0.758[95%CI,0.654-0.862]。2-[(7-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)formamido]acetic acid,(b eta-1-O-[N-(2-hydroxymethyl-3-chlorophenyl)-anthraniloyl]-D-glucupyranuronic ac id),Succinyladenosine和UDP-L-rhamnose均可作为区分重症病毒性肺炎患者存活与死亡亚组的代谢物,其AUC分别为:0.807[95%CI,0.655-0.960],0.776[95%CI,0.607-0.945],0.773[95%CI,0.610-0.936]和 0.755[95%CI,0.589-0.920],均优于 CURB-65(Confusion Urea Respiratory Rate and Age 65)评分、P SI评分、APACHE Ⅱ评分和全身感染相关性器官功能衰竭评价系统(Sequentia 1 Organ Failure Assessment,SOFA)评分。其中血浆 2-[(7-hydroxy-1-oxo-1H-is ochromen-3-yl)formamido]acetic acid 的水平与 PSI 评分、APACHE Ⅱ 评分和 SO FA评分呈正相关。研究结论:1.绝不能忽视IBV性肺炎,它虽然发病率不高,但病死率很高。2.高龄,合并有高血压、糖尿病和结缔组织疾病等基础疾病的患者更有可能发生重症IBV性肺炎。3.IBV性肺炎患者的心率、直接胆红素水平、初始PSI评分越高,血小板水平越低,预后越差。4.接种四价流感疫苗可能会降低IBV感染的入院率。5.重症病毒性肺炎比其他病原体所致SCAP患者血清中的PDGF-BB水平高。6.血清PDGF-BB可作为诊断重症病毒性肺炎的生物标志物。7.重症病毒性肺炎患者血清IL-6水平越高,预后越差。8.在重症病毒性肺炎中,血清IL-6可作为病情严重程度和预后转归的生物标志物。9.重症病毒性肺炎血浆中 D-glycero-L-galacto-Octulose,4-(2-Amino-3-hydroxyphe nyl)-2,4-dioxobutanoic acid 和 Taurocholic acid 3-sulfate 水平高于其他病原体所致的SCAP。10.血浆 D-glycero-L-galacto-Octulose,4-(2-Amino-3-hydroxyphenyl)-2,4-dioxobutan oic acid和Taurocholic acid 3-sulfate可作为诊断重症病毒性肺炎的生物标志物。11.重症病毒性肺炎患者血浆 2-[(7-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)formamido]acetic acid,(beta-1-O-[N-(2-hydroxymethyl-3-chlorophenyl)-anthraniloyl]-D-glucupyranuronic acid),Succinyladenosine 和 UDP-L-rhamnose 水平越高,预后越差。12.重症病毒性肺炎的血浆2-[(7-hydroxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)formamido]acetic acid,(beta-1-O-[N-(2-hydroxymethyl-3-chlorophenyl)-anthraniloyl]-D-glucupyranuronic acid),Succinyladenosine 和 UDP-L-rhamnose 可作为预测疾病预后的生物标志物。