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目的:副猪嗜血杆菌病(H.parasuis)的广泛流行已给养殖业造成严重的经济损失,但在中国以及其它亚洲国家,副猪嗜血杆菌对传统抗菌药物耐药性逐年增加。本研究拟构建头孢噻呋对副猪嗜血杆菌间接体内PK-PD同步模型,获得合理的给药剂量,制定给药方案,为更好的减少细菌耐药性的产生,延长头孢噻呋在临床中的使用寿命提供科学依据。方法:采用微量稀释法测定头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的MIC、MBC,MPC和PAE,绘制不同浓度杀菌曲线;制备副猪嗜血杆菌的动物感染模型,将患病猪和健康猪按10 mg/kg肌肉注射头孢噻呋钠后分别在不同时间点采集血液,离心后的血清一份用HPLC的方法测定去呋喃甲酰基头孢噻呋药物浓度,一份进行Ex-vivo杀菌活性测定。将所得数据进行软件处理,并将得到的PK-PD模型参数值与Ex vivo试验有机结合起来,计算出临床起到抑菌效果的最佳给药剂量范围。结果:头孢噻呋钠在含牛血清和NAD+的TSB培养基和血清中对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)分别为0.003125 μg/mL、0.0125 μg/mL 和 0.00625 μg/mL、0.025 μg/mL,说明头孢噻呋钠在TSB培养基和血清中有相近的抗菌活性;同时用平板计数法测定防突变浓度(MPC)为0.032 μg/mL;将副猪嗜血杆菌暴露在1 MIC、2 MIC、4 MIC浓度下2 h测定的抗菌后效应(PAE)分别为1.06 h、1.12 h、1.46 h,说明不同浓度的头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的PAE较短;头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的杀菌能力具有明显的时间依赖性;间接体内试验结果表明去呋喃甲酰基头孢噻呋在健康猪血清中具有很强的杀菌活性,在培养24 h后几乎所有细菌均被杀死,患病猪血清中18 h、24 h、36 h、48 h样品有较弱的抗菌活性。通过药动软件处理健康猪和患病猪采集的血清数据,结果表明经肌肉注射后头孢噻呋钠的药代动力学均符合一级吸收二室开放模型。头孢噻呋钠在健康猪体内的主要药动学参数如下:曲线下面积AUC为 125.646±9.895 h·μg/mL,峰浓度 Cmax 为 11.236±0.603 μg/mL,达峰时间 Tmax为 2.358±0.286h,吸收半衰期 T1/2Ka为 1.456±0.172h,分布半衰期T1/2α为1.517±0.175h,消除半衰期T1/2β为17.550±8.83h,表观分布容积Vd为2.402±0.999 L/kg;在患病猪体内的主要药动学参数如下:AUC 为 126.498±13.752h·μg/mL,Cmax为11.504±0.575μg/mL,Tmax 为 2.226±0.146 h,T1/2Ka 为 1.281±0.143 h,T1/2α为1.346±0.135 h,T1/2β为 11.247±2.93h,Vd 为 1.649±0.482L/kg。经统计学比较,健康猪和患病猪的药动学参数无显著差异,说明头孢噻呋钠在二者体内代谢过程无明显区别。将药动学参数与体外药效学参数结合,通过Hill模型处理数据,结果表明,血清中AUC24h/MIC为111.902 h时,开始有抑菌作用,AUC24h/MIC为185.550 h时能抑制90%细菌的生长,AUC24h/MIC为362.317 h时能抑制99.99%细菌的生长。利用剂量计算方程得出头孢噻呋钠合理给药剂量为8.91～28.644 mg/kg。给药间隔37.505±2.789 h。结论:头孢噻呋钠的杀菌特性表现出时间依赖性的同时表现出较弱的浓度依赖型,由此确定AUC/MIC为其PK-PD参数;通过建立副猪嗜血杆菌动物感染模型,在健康猪和患病猪之间进行药动学的比较,发现差异不明显;将药动学药效学数据拟合后头孢噻呋钠对副猪嗜血杆菌的半体内杀菌特点符合S型Emax模型,确定在不同杀菌效果下的给药剂量,最终确定临床推荐给药剂量为8.91～28.644 mg/kg。