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[目的]以肠道菌群与肥胖关联作为研究切入点,通过16s高通量测序与宏基因组学联合分析系统全面揭示肠道菌群结构及功能改变与高原环境暴露人群肥胖发生的相关性,挖掘导致肥胖发生的特征菌株或菌种,初步探索肠道菌群在介导云南高原偏寒地区世居汉族自然人群肥胖发生的关键作用,旨在为云南高原地区人群肥胖早期防治提供新靶点。[方法]本研究依托国家重点研发计划“精准医学”重点专项已建立的中国多民族队列（China Multi-Ethnic Cohort,CMEC）项目课题“西南区域高海拔地区世居高原自然人群队列研究”基线调查,选择队列项目点云南省丽江市永胜县世居高原偏寒地区汉族自然人群作为研究对象。依据BMI划分标准将研究对象分为正常对照组（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2）及肥胖组（BMI≥28 kg/m2）,并收集其粪便样本;后严格按照研究纳入及排除标准最终选取正常对照组32人,肥胖组38人粪便样本进行16S rRNA高通量测序,分析肠道菌群组成及差异与肥胖发生的相关性;基于16S rRNA高通量测序,选取两组最具代表性粪便样本,利用宏基因组学分析肠道菌群结构及功能改变,深入挖掘影响肥胖发生的关键菌株或菌种;结合以上分析,对肠道菌群与基线调查人群背景信息进行关联性分析,初步探索肠道菌群在介导肥胖发生的可能影响因素及作用机制。[结果]1.肠道菌群多样性结果显示,肥胖人群肠道群落结构发生改变,菌群多样性及丰富度较正常对照组降低（P＜0.05）。同时,肥胖菌群失调还可能负反馈激活机体防御保护机制,促进Faecalibacterium、普拉梭菌（Faecaltibaceriumprausnitzii）等抗炎菌种增加（P＜0.05）。此外,梭菌（Clostridiumsensustricto1）、双歧杆菌（Bifidobacterium）等部分有益菌相对丰度上升趋势（P＞0.05）。进一步通过肠型分析结果显示,两组人群肠型均富集布劳特氏菌（Blautia）及普氏菌（Prevotell）,且肥胖人群肠型更偏向于布劳特氏菌（Blautia）。2.宏基组学物种功能及代谢分析结果显示,与COG数据库比对,信号转导机制COG功能活性在肥胖组升高（P＜0.05）,而RNA加工处理COG功能活性则在肥胖组降低（P＜0.05）。除此可见,防御机制COG功能活性在肥胖组有增强趋势,而同代谢相关的能量产生和转换、碳水化合物转运等COG功能活性则呈下降趋势（P＞0.05）。与KEGG数据库比对,在KEGG Level 1水平遗传信息处理（Genetic Information Processing）、生物体系统（Organismal Systems）代谢通路活性在肥胖组降低（P＜0.05）;在KEGG Level 2水平次级代谢物生物合成（Biosynthesis of other secondary metabolites）、抗生素抵抗（Drug resistance:antimicrobial）等代谢通路活性在肥胖组增强（P＜0.05）,而运输和分解代谢（Transport and catabolism）及转录（Transcription）代谢通路活性在肥胖组减弱;在KEGG Level3水平,磷酸戊糖途径（Pentose phosphate pathway）、次生代谢物生物合成（Biosynthesis of secondary metabolites）、脂肪酸生物合成（Fatty acid biosynthesis）、甘油磷脂代谢（Glycerophospholipid metabolism）、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成（Phenylalanine,tyrosine and tryptophan biosynthesis）等与糖脂及氨基酸代谢合成相关的代谢通路活性增强（P＜0.05）,而丙酮酸代谢、丁酸代谢、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解（Valine,leucine and isoleucine degradation）、脂肪酸降解（Faty acid degradation）等与糖脂及氨基酸代谢降解相关的代谢通路活性减弱（P＜0.05）。进一步通过COG、KEGG功能通路贡献度分析结果显示,丰度升高的肠道菌种可能与活性增强的COG功能及KEGG代谢通路活性有明显关联,且可能随肥胖特征性菌种丰度的升高而增强。其中,普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）在肥胖人群菌群功能代谢中表现最大贡献度,而unclassifieldgCollinsella则在正常对照组人群菌群功能代谢中表现最大贡献度。3.进一步通过特征菌种与环境因子关联性分析结果显示,在门、属、种三个水平,肠道菌群组成与TG、LDL、leptin三个因子均呈正相关（r＞0,P＜0.05）,而在属水平肠道菌群组成还与WHR因子呈正相关（r＞0,P＜0.05）。其中,肥胖组丰度明显升高的菌种Faecalibacteriumprausnitzii与TG、leptin呈正相关（r＞0,P＜0.05）,与 HDL-C、protein呈负相关（r＜0,P＜0.05）;而在肥胖组丰度明显下降的菌种unclassifiedgCollinsella则与HDL-C呈正相关（r＞0,P＜0.05）。[结论]1.肠道菌群失调可能与云南高原偏寒地区汉族自然人群肥胖的发生有关。肥胖人群肠道群落结构发生改变,菌群多样性及丰富度较正常人群降低。2.肥胖特征菌种 Faecalibacteriumprausnitzii、Faecalibacteriumsp、Lachnospirapectinoschiza、Coprococcuscatus等丰度的升高可能与其防御保护等功能及部分糖脂代谢通路改变共同参与肥胖发生发展,而脂代谢紊乱及高瘦素水平也可能对菌群结构及功能产生重要影响。3.肠道菌群失调可能通过影响菌群结构及功能代谢改变,负反馈激活机体自身防御保护,从而缓解肥胖发生。