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作为一类具有代表性的抗肿瘤糖苷化合物,“替尼泊苷”被美国FDA（食品药品监督管理局）于20世纪80年代定为抗癌一线药物,广泛用于睾丸癌、淋巴癌、白血病、非小细胞肺癌、急性粒细胞白血病等人类多发性癌症治疗。然而,替尼泊苷其活性有待提高、毒副作用有待降低。因此有必要通过分子结构修饰发掘具有成药前景的替尼泊苷类药物新品种。本论文以课题组前期工作中发现的能够提高抗肿瘤活性和降低毒性的含氟苯并噻唑或噁唑衍生物作为功能模块,通过酯键或酰胺键将含氟苯并噻唑或噁唑引入替尼泊苷糖基的2’,3’’位,设计了系列4’-去甲基表鬼臼毒素-4β-D-噻吩亚甲基-2’’,3’’-苯并杂环取代吡喃葡萄糖苷类衍生物。选择叠氮作为“氨基保护基”,采用经典的乙酰基保护反应,溴代反应和SN2反应等反应构建糖基供体,直接缩合的方式构建糖苷键,以7步构建了2’-氨基替尼泊苷中间体。设计并合成系列的替尼泊苷糖基2"或3"以酯键或酰胺键的方式修饰的含氟苯并噻唑或噁唑衍生物。以四株肿瘤细胞株,即肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞HeLa和对应的四种正常细胞株,即正常肝细胞HL-7702、正常肺细胞MRC-5、正常乳腺细胞HMEC、正常宫颈细胞H8作为受试细胞测试细胞毒性。毒活性评价结果表明,化合物14的活性优于已上市鬼臼类药物“依托泊苷”,9、10作用于肿瘤细胞活性与依托泊苷相当,作用于正常细胞HL-7702的IC50均大于100μM。毒性低于阳性参照“依托泊苷”(IC50=24.75μM)。同时,化合物14作用于HepG2、A549、MCF-7、HeLa细胞,18 h开始引起明显的G2/M期周期阻滞,42 h G2/M周期阻滞在70%98%,高于“依托泊苷”（30%70%）。化合物14诱导HepG2、A549、MCF-7、HeLa的细胞凋亡率均大于60%,高于“依托泊苷”（20%40%）。化合物9和10作用于HL-7702细胞42 h,G2/M期周期阻率均低于30%,低于“依托泊苷”（70%）。9和10作用于HL-7702细胞42 h,细胞凋亡率低于35%,说明9、10毒性低于“依托泊苷”。本文设计并合成的10个4’-去甲基表鬼臼毒素-4β-D-噻吩亚甲基-2’/3’’-苯并杂环取代吡喃葡萄糖苷类衍生物。建立了7步2’’-氨基-替尼泊苷衍生物的合成路线,简化了糖苷鬼臼类药物中间体的合成路线。通过活性评价,筛选出毒性显著降低的化合物9、10,结合构效关系表明,单酯化修饰有利于提高活性,单酯化和单酰胺化修饰有利于降低毒性。研究结果将为低毒性糖苷鬼臼类抗肿瘤药物的发掘提供借鉴。