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目的:骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是肌肉骨骼系统中最常见的炎症性、退行性疾病之一,可导致患者明显的关节功能障碍和生活质量下降。预计OA在2020年将成为第四大致残性疾病,给患者造成严重的生活负担,并对家庭及社会造成巨大的经济负担。尽管近年来已有大量针对OA的研究,但因其病理机制复杂,目前治疗OA的临床策略任然非常有限。除了物理治疗,定期锻炼和减肥,药物干预也仅限于缓解症状。在终末期OA,人工关节置换术似乎是唯一可选择的能有效改善关节功能、提高生活质量的治疗方式。因此,只有进一步了解OA发病的分子机制,才能为寻找新的特异性治疗靶点和治疗策略提供理论依据。Kruppel样转录因子2（Kruppel-like factor 2,KLF2）是锌指类Kruppel样转录因子家族（Kruppel-like factors,KLFs）的一员,因其在调控免疫细胞功能、细胞增殖、分化中的重要作用而被广泛研究。既往研究显示KLF2与一系列炎症性疾病存在密切联系,然而关于KLF2是否与OA存在相关性以及KLF2在OA中的作用尚未被详细阐述。氧化应激被认为在OA病理发展过程中发挥重要作用。有研究显示KLF2可在动脉粥样硬化等炎症性疾病中发挥抗氧化应激作用。同时,核因子NF-E2相关因子（Nuclear factor-erythroid 2-related fator 2,NRF2）在OA病理中发挥重要的抗氧化应激作用。但目前暂无KLF2与NRF2存在直接联系的相关报导。我们将通过本研究对KLF2在OA病理进展中的潜在作用与分子机制进行深入探讨,为临床治疗OA寻找新的特异性治疗靶点和治疗策略提供理论依据。研究方法:首先我们通过下载已公开发表的关于人膝关节正常软骨与OA软骨的转录组数据GSE114007,初步观察KLF2在OA中表达水平的变化。之后通过临床收集正常软骨样本与OA软骨样本,应用Rt-qPCR及免疫组化技术进一步验证我们在转录组数据中观察到的KLF2表达变化的现象。之后在OA软骨样本中通过Rt-qPCR分别检测KLF2与COL2A1的表达水平,并进一步完成两者的相关性分析。在明确KLF2表达水平与OA的相关性后,我们采用体外实验的方式,通过Rt-qPCR与Western-blot技术检测不同IL-1β浓度及作用时间下人软骨细胞SW1353中KLF2的表达水平。通过免疫荧光实验检测IL-1β作用下软骨细胞中MMP13与COL2A1的表达变化。在IL-1β诱导的炎症环境下使用慢病毒与药物过表达或抑制KLF2后,通过Western-blot检测软骨细胞中基质金属蛋白酶3（Matrix metalloproteinase 3,MMP3）、MMP9、MMP13及COL2A1的表达水平,通过CCK8检测细胞活性,并通过流式细胞仪检测软骨细胞凋亡水平与活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平。在明确上述现象后,应用慢病毒过表达KLF2,通过Western-blot技术检测HO-1与NQO1表达水平,同时分别检测细胞质与细胞核内NRF2表达,并使用免疫荧光技术直接观察软骨细胞内NRF2核转位情况。最后在IL-1β诱导的炎症环境下采用慢病毒与药物过表达KLF2的同时抑制NRF2的表达,通过Rt-qPCR、流式细胞仪检测MMP13表达与细胞凋亡水平,明确OA病理环境下KLF2对软骨细胞功能的调控机制。明确KLF2在体外实验中对软骨细胞功能的调控作用后,我们在大鼠OA模型中通过腺病毒过表达KLF2,进一步明确KLF2在OA病理进程中的潜在治疗作用。结果:（1）OA患者膝关节软骨组织中KLF2表达水平较正常软骨样本显著下降。（2）同一OA患者中损伤关节面区域软骨组织中KLF2表达水平较光滑区域软骨样本显著下降。（3）OA患者膝关节软骨中KLF2和COL2A1的表达水平存在正相关性。（4）在体外实验中,随着IL-1β浓度的升高或作用时间的延长,KLF2的mRNA和蛋白表达量总体呈现下降趋势,且具有剂量与时间依赖性。（5）通过慢病毒或药物过表达KLF2可显著抑制IL-1β诱导的细胞凋亡与MMP3、MMP9与MMP13表达升高,同时可促进COL2A1表达增加。（6）通过慢病毒或药物过表达KLF2可显著抑制IL-1β诱导的细胞内ROS含量增高。（7）KLF2可通过增加NRF2核转位激活NRF2/ARE信号通路从而调控IL-1β诱导的细胞凋亡与MMP13的表达。（8）增加KLF2表达水平可显著抑制大鼠OA模型中膝关节软骨的退变与MMP13表达升高。结论:（1）KLF2表达水平与OA的发生发展存在相关性,在OA病理过程中发挥重要作用,可能是临床治疗OA的潜在分子靶点。（2）KLF2可通过增加NRF2核转位激活NRF2/ARE抗氧化应激信号通路,从而调控OA中软骨细胞的分解代谢与凋亡水平。（3）在大鼠膝关节软骨中过表达KLF2对MIA诱导的OA具有治疗作用,可以显著延缓关节软骨的退变。