背景:以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法带来了肿瘤治疗的全新模式,已在泛癌种患者中展现了持久的生存优势。而消化系统肿瘤作为高发病率与高死亡率的瘤种之一,接受ICIs治疗也同样显示了良好的临床获益。但遗憾的是仅有一小部分患者治疗有效,大部分患者仍然无法从ICIs治疗中获益。而且特异性的免疫相关不良事件和肿瘤超进展现象同样限制了其应用。因此亟需开发ICIs治疗疗效和预后的预测性生物标志物以筛选获益人群,提高有效率并且减少不良反应的发生。T细胞受体（TCR）与细胞因子都是抗肿瘤免疫循环中非常重要的组成部分,直接影响ICIs的抗肿瘤效果。两者与接受ICIs治疗的消化系统肿瘤患者临床结果的相关性值得深入探索。本研究拟基于消化系统肿瘤患者队列,探索外周血TCR组库与细胞因子水平在ICIs治疗中的预测作用。方法:本研究分为两部分内容。第一部分是探索TCR组库在接受ICIs治疗的消化系统肿瘤患者中的预测价值。纳入了接受抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体治疗的食管癌、胃癌、肝细胞癌、结直肠癌等消化系统肿瘤患者队列,采集其治疗前基线和治疗后首次评效时的外周血样本行TCR组库测序。同时收集部分健康人群的外周血样本以作为对照。另外,收集患者治疗前基线的肿瘤组织以用于PD-L1表达水平的检测。Shannon指数用以表示TCR组库的多样性。Morisita’s重叠指数用来表示治疗前后TCR组库的相似程度。Logistic多因素回归分析用来确定变量是否是疾病进展的危险因素。Cox多因素回归分析用来确定变量是否是预后的独立预测因素。第二部分是探索细胞因子在接受ICIs治疗的消化系统肿瘤患者中的预测价值。我们纳入了两个队列,其中发现队列是接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的食管癌患者,采集其治疗前基线的外周血样本,使用多重免疫测定试剂盒检测了59种细胞因子,以探索其与临床获益之间的相关性。R语言（3.6.2）计算一致性指数、净重新分类指数和整体鉴别指数用于评估外周血细胞因子水平的预测能力。验证队列是除食管癌之外的泛癌种患者,用于验证候选的生物标志物。此外,采集组织样本行多重免疫组织化学（mIHC）分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的图谱,旨在确定外周血免疫因子和肿瘤局部免疫微环境之间的关联。结果:第一部分纳入了137例患者,中位年龄为54岁（范围21-70岁）。其中76例接受抗PD-1抗体单药治疗,61例接受抗PD-1抗体联合治疗。肿瘤患者TCR多样性显著低于健康对照人群（P<0.0001）,而在不同肿瘤类型之间的分布无显著差异。TCR多样性与年龄呈显著负相关（r=-0.306,P=0.0003）。在单药治疗队列中,基线TCR多样性较高的患者表现出显著更高的疾病控制率（77.8%vs.47.2%;HR,3.92;95%CI,1.14-13.48;P=0.030）、更长的无进展生存期（PFS）（6.47个月vs.2.77个月;HR,2.10;95%CI,1.16-3.79;P=0.014）和总生存期（OS）（NA vs.8.97个月;HR,3.53;95%CI,1.49-8.38;P=0.004）。此外,即使在基线多样性较低的患者中,治疗前后维持较高的TCR组库相似程度的患者依然能够从抗PD-1抗体治疗中获益。而治疗前后TCR组库相似程度低的患者难以获益。然而在抗PD-1抗体联合治疗队列中,两种生物标志物均未显示出预测价值。有趣的是,TCR多样性和PD-L1表达水平的联合指标可以更好的将患者分层。第二部分发现队列纳入了21例食管鳞状细胞癌患者,验证队列纳入了61例以消化系统肿瘤为主的泛癌种患者。在发现队列中,治疗前趋化因子（C-C基元）配体-5/调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子（CCL5/RANTES）与可溶性PD-L1（sPDL1）水平在PD、SD、PR三个亚组中分布均呈上升趋势。进一步的研究证明治疗前基线CCL5/RANTES、sPD-L1水平及两因子联合指标与疗效及预后的相关性。与低细胞因子水平相比,高细胞因子水平的患者表现出更高的疾病控制率和延长的生存期。更重要的是,在验证队列中证实了细胞因子水平与ICIs治疗之间的相关性。值得注意的是,肿瘤微环境组成的进一步定量分析表明两因子的联合指标和自然杀伤细胞的浸润相关。结论:1.外周血TCR组库和细胞因子水平均可作为消化系统肿瘤接受ICIs单药治疗临床结果的预测性生物标志物。2.TCR多样性有望成为组织PD-L1检测的补充指标。3.细胞因子的联合应用可更好的提高预测能力。4.ICIs联合治疗的预测标志物仍需进一步探索。