【摘 要】
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背景:脓毒症是围术期常见的危重症,常引起心肌损伤,导致心功能不全等危重并发症,是脓毒症患者的第一位死亡原因。脓毒症所致心肌损伤涉及炎症因子风暴、氧化应激、线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡等多种病理过程,在这些过程中,心肌细胞基因表达及调控的改变发挥重要作用。microRNA（miR）-124属于miRNA家族,参与基因的转录后水平调节,既往研究表明其异常表达与炎症和脓毒症发病风险增加有关。有研究通过生
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背景:脓毒症是围术期常见的危重症,常引起心肌损伤,导致心功能不全等危重并发症,是脓毒症患者的第一位死亡原因。脓毒症所致心肌损伤涉及炎症因子风暴、氧化应激、线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡等多种病理过程,在这些过程中,心肌细胞基因表达及调控的改变发挥重要作用。microRNA（miR）-124属于miRNA家族,参与基因的转录后水平调节,既往研究表明其异常表达与炎症和脓毒症发病风险增加有关。有研究通过生物信息学预测和荧光素酶活性测定证实了转录因子特异性蛋白1（SP1）是miR-124-3p的靶基因。SP1可以激活锌指结构反义转录本1（ZFAS1）,进而加重脓毒症所致的心功能障碍。目前已证明组蛋白脱乙酰酶（HDACs）抑制剂可用于治疗脓毒症以及特定HDAC4的基因抑制可通过刺激心脏前体细胞来促进心肌修复。下调活化缺氧诱导因子（HIF）-1α可以改善脓毒症导致的心肌损伤,而HDAC4和HIF-1α的相互直接作用关系也已被证实。因此,我们提出科学假说:miR-124-3p通过靶向调控SP1,从而抑制HDAC4,进而下调HIF-1α,从而改善脓毒症所致的心肌损伤。目的:从SP1/HDAC4/HIF-1α轴详细探讨miR-124-3p在脓毒症心肌损伤中的作用机制。方法:用盲肠结扎穿孔法复制脓毒症大鼠模型,对照组予相应假手术处理。用脂多糖（LPS）诱导体外培养的脓毒症大鼠心肌细胞H9C2。检测脓毒症大鼠和脂多糖处理的H9C2大鼠心肌细胞miR-124-3p/SP1/HDAC4/HIF-1α信号通路蛋白表达水平。体外试验采用miR-124-3p过表达、SP1沉默,探讨其在LPS诱导的脓毒症心肌损伤炎症、氧化应激和细胞凋亡中的作用。使用生物信息学网站预测miR-124-3p与SP1的结合位点,并通过双荧光素酶报告基因实验、RIP实验和RNA下拉实验验证它们的直接靶向关系。使用CO-IP实验检验SP1和HDAC4的相互作用关系。结果:相较于对照组,脓毒症大鼠和脂多糖处理的H9C2大鼠心肌细胞中miR-124-3p表达降低,而SP1、HDAC4和HIF-1α表达水平增高。上调miR-124-3p减轻了 LPS处理的H9C2大鼠心肌细胞的炎症、氧化应激和凋亡。沉默SP1明显改善了 LPS诱导的心肌细胞损伤。miR-124-3p以SP1为目的基因,HDAC4与SP1相互作用。SP1的过表达逆转了 miR-124-3p上调对LPS诱导的心肌细胞损伤的改善作用。结论:miR-124-3p靶向调控SP1,从而改善脓毒症所致的心肌损伤,这可能与下调HDAC4/HIF-1α有关。
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