【摘 要】
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嘧啶是含氮杂环化合物,含有嘧啶环的化合物因其高活性、低毒性在农药领域起着重要作用。在研究中,通过生物电子等排和活性亚结构拼接的方法,将嘧啶类衍生物的嘧啶环和酰胺类衍生物的酰胺键拼接成骨架,然后在骨架上引入氨基甲酸酯或羧酸酯基,设计合成两个系列共30种目标化合物。目标化合物的结构经~1H NMR、13C NMR、IR和HRMS确证,并完成了生物活性测试及分子对接。主要研究内容如下所述。1.以原甲酸三
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嘧啶是含氮杂环化合物,含有嘧啶环的化合物因其高活性、低毒性在农药领域起着重要作用。在研究中,通过生物电子等排和活性亚结构拼接的方法,将嘧啶类衍生物的嘧啶环和酰胺类衍生物的酰胺键拼接成骨架,然后在骨架上引入氨基甲酸酯或羧酸酯基,设计合成两个系列共30种目标化合物。目标化合物的结构经~1H NMR、13C NMR、IR和HRMS确证,并完成了生物活性测试及分子对接。主要研究内容如下所述。1.以原甲酸三乙酯、乙酰乙酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐或乙酸甲脒为原料反应生成嘧啶甲酸乙酯,再水解得到取代嘧啶甲酸。取代嘧啶甲酸与邻氨基苯乙酮发生缩合反应,然后还原得到中间体N-（2-（1-羟乙基）苯基）-2,4-二取代嘧啶-5-甲酰胺,再与异氰酸酯或酰氯反应得到1-（2-（2,4-二取代嘧啶-5-甲酰胺基）苯基）氨基甲酸酯（A1-A18）和1-（2-（2,4-二取代嘧啶-5-甲酰胺基）苯基）羧酸乙酯（B1-B12）。通过IR、~1H NMR、13C NMR、HRMS确证了目标化合物的结构。2.以草莓灰霉菌（Botrytis cinerea）、茄子菌核菌（Sclerotinia sclerotiorum）、小麦赤霉菌（Gibberella fujikuroi）、水稻纹枯菌（Thanatephorus cucumeris）、大豆疫霉菌（Phytophthora sojae）作为测试菌种,利用菌丝生长速率对目标化合物进行生物活性测试,啶酰菌胺作为对照药物。结果表明:目标化合物A1-A18对茄子菌核菌有中等抑制活性。其中,A4（R1=SCH3,R2=2-CH3）的抑制活性最高,在50 mg/L时抑制率为58.9%,100 mg/L时抑制率为63.4%。目标化合物B1-B12对水稻纹枯菌有一定的抑制活性,其中B4（R1=SCH3,R2=CH2CH（CH3）2）的抑制活性最高,在50 mg/L时抑制率为43.0%,100 mg/L时抑制率为55.5%。同时从化合物的结构来看,不含甲硫基结构的化合物生物活性要低于含甲硫基结构的化合物,例如A4和A13、B4和B9这两组,前一组50 mg/L下对茄子菌核菌的抑制率分别为58.9%和21.0%,后一组50 mg/L下对水稻纹枯菌的抑制率为43.0%和7.0%。初步构效关系分析表明,含-CF3基团及含卤素的化合物对茄子菌核菌的抑制率要比其他化合物的高;当苯环是单取代时,邻位取代的化合物比间位、对位取代的化合物具有更高的生物活性。3.将具有中等抑制活性的1-（2-（4-甲基-2-（甲硫基）嘧啶-5-甲酰胺基）苯基）-2-甲基苯基氨基甲酸乙酯（A4）、1-（2-（4-甲基-2-（甲硫基）嘧啶-5-甲酰胺基）苯基）-3-甲基丁酸乙酯（B4）与琥珀酸脱氢酶进行分子对接。结果表明,A4分子中酰胺键上的羰基氧原子与靶酶TRP-173形成氢键,氨基甲酸酯上的羰基氧原子与TYR-58形成氢键,嘧啶环与ARG-43之间还存在阳离子-π键。B4分子中酰胺键上的羰基氧原子与靶酶TRP-173形成氢键,酯基上的羰基氧原子与TYR-58形成氢键,嘧啶环与ARG-43形成阳离子-π键。
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