【摘 要】
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新型冠状病毒肺炎在全球的蔓延,对人类身体健康和社会经济发展造成了严重威胁。当下已有多种成功研制的新冠肺炎疫苗用于人类对新冠病毒的预防工作,从而有效控制了病毒对人类的感染。然而,新冠病毒突变株的出现,使病毒的传染能力进一步增强,体内复制能力加快,对目前的预防与治疗工作提出了更大的挑战。中和抗体通过阻断病毒与宿主细胞受体的结合可有效阻止SARS-CoV-2感染,其一直是抗病毒药物研发的重点。本论文以来
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新型冠状病毒肺炎在全球的蔓延,对人类身体健康和社会经济发展造成了严重威胁。当下已有多种成功研制的新冠肺炎疫苗用于人类对新冠病毒的预防工作,从而有效控制了病毒对人类的感染。然而,新冠病毒突变株的出现,使病毒的传染能力进一步增强,体内复制能力加快,对目前的预防与治疗工作提出了更大的挑战。中和抗体通过阻断病毒与宿主细胞受体的结合可有效阻止SARS-CoV-2感染,其一直是抗病毒药物研发的重点。本论文以来自新冠肺炎康复者血清中分离出的抗体构建的噬菌体展示库中筛选出的中和性抗体ISM-E4为研究对象,利用杆状病毒Bac-to-Bac表达体系,实现了中和性抗体ISM-E4蛋白和新型冠状病毒受体结合域（Receptor binding domain,RBD）蛋白的大量表达,并成功获得了性质稳定的ISM-E4/RBD复合物蛋白。通过晶体条件筛选及优化得到了X射线衍射最高分辨率为2.9（?）的ISM-E4/RBD蛋白复合物的晶体,顺利解析了ISM-E4/RBD复合物的三维结构,精准定位了ISM-E4与RBD之间相互结合的作用位点。ISM-E4的重链和轻链上的互补决定区（Complementarity determining regions,CDRs）通过与血管紧张素转换酶2（Angiotensin converting enzyme II,ACE2）结合位点大量重叠的残基直接与RBD结合。这些相互作用区域与SARS-CoV-2刺突蛋白的所有受体结合基序（Receptor binding motif,RBM）重合,从而表明ISM-E4抗体通过阻断RBM介导的病毒与ACE2的结合来中和新冠病毒的感染。ISM-E4与RBD之间的相互作用主要通过氢键形成的相互作用网络来稳定。另外,ISM-E4对SARS-CoV-2野生型毒株及突变株的RBD有较高的结合亲和力,对假病毒的中和实验也有同样的效果,证明ISM-E4抗体具有良好的中和能力。本论文中解析出的ISM-E4/RBD复合物结构显示,ISM-E4与RBD蛋白相互作用的结合模式类似于已报道的REGN10933、CB6和B38等抗体,抗体的重链氨基酸序列来源于IGHV3-53种系,抗体轻链的氨基酸序列与IGKV1-9种系序列高度一致。但中和实验显示ISM-E4对新冠突变株B.1.1.7、B.1.617和P.1具有较好的结合亲和力和中和活性,提示该抗体具有抵抗这几种突变株的能力。ISM-E4为新型冠状病毒的治疗性抗体药物开发及疫苗设计提供了新的选择,也为新冠变异株的特异性抗体工程改造及开发针对病毒耐药性的单克隆抗体鸡尾酒疗法提供了方法和思路。
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