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炎症体(inflammasome)在肝脏损伤的过程中被激活是一常见的病理生理过程,但其在肝脏损伤发生中的具体机制尚不清楚,我们通过建立两个肝脏损伤模型—缺血再灌注(ischemia-reperfusion injury,IRI)和胆总管结扎(Bile duct ligation,BDL)模型,验证了NLRP3(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recuritment domain(ASC)NACHT domain,leucine-rich repeat[LRR]domain,and pyrin domain[PYD]-containing protein-3,NLRP3)炎症体在以上两个肝脏损伤模型中均被激活。随后我们应用两种药物从不同方面阐述了它们对天然免疫的调控作用。中国传统中药制剂血必净注射液(Xuebijing injection,XBJ)已被广泛用于各种感染性疾病或炎症相关疾病的治疗,但是它的抗炎作用的分子机制在很大程度上仍然是不清楚的。在目前的研究中,我们发现,血必净可以明显改善小鼠肝脏缺血-再灌注损(ischemia-reperfusion,IR)伤,表现为改善肝功能,降低乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、丙氨酸氨基转氨酶(alanine transaminase,ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),减少炎症反应和肝细胞的凋亡。值得注意的是,在小鼠肝脏的IR模型中,即使不存在Kupffer细胞的情况下,血必净也能明显抑制炎性体的活化和白细胞介素-1(interleukin-1β,IL-1β)的产生,提示Kupffer细胞在血必净抑制肝脏IR模型炎症体激活的过程中并不是必须的。这一发现促使我们研究血必净对肝细胞凋亡和炎性反应的直接作用。使用体外过氧化氢(hydrogen peroxide,H2O2)诱导的肝损伤模型中,我们的数据清楚地表明,血必净有效抑制肝细胞凋亡,以时间和剂量依赖的方式抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-1)和IL-1β的切割激活。这表明血必净除了其已知的调节核转录因子Kappa-B(nuclear transcription factor Kappa-B,NF-κB)依赖性炎症基因的表达,它对肝细胞炎性体的活化也有直接影响。目前的研究不仅加深了我们对血必净如何改善炎症和细胞凋亡的认识,而且许多临床情况下,如部分肝切除,肝移植等都具有直接现实的指导意义。网络药理学提示血必净与血管加压素V1受体(vasopressin V1 receptor,V1R)有相互作用,特利加压素作为V1R的激动剂,临床上常用于急性静脉曲张破裂出血的治疗,但对于其保肝作用没有具体地研究过。我们对特利加压素治疗前、后终末期肝病患者(end-stage liver diseases,ESLDs)的肝功能进行了评估。在小鼠肝脏的IR模型中,特利加压素降低了ALT、AST,增高了白蛋白(albumin,ALB)水平。抑制了炎症,缓解了肝细胞凋亡,本课题探讨了特利加压素药理作用的分子机制,提出特利加压素可能是终末期肝脏疾病患者治疗的新方法。