EET-sEH代谢通路在心力衰竭中的作用

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研究目的:心力衰竭是全球快速增长的公共卫生问题,其发生发展过程以心室重构为主要特点,包括心肌肥大和纤维化,前者因刺激的持续存在逐渐发展为心脏功能障碍,导致心衰。即使心衰治疗药物不断更迭,但住院率和死亡率居高不下,因而寻找其治疗新靶点迫在眉睫。表氧二十碳三烯酸(即环氧二十碳三烯酸,Epoxyeicosatrienoic Acids,EETs)的生物学功能极为广泛,但其易被可溶性表氧化物水解酶(即可溶性环氧化物水解酶,Soluble Epoxide Hydrolase,sEH)水解为活性甚微的代谢产物。目前,sEH在动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病中的研究较为清晰,但在心衰中发挥的作用及机制尚不明确。因此,本研究聚焦于sEH在心衰中发挥作用的机制并通过应用新型sEH抑制剂,探讨其发挥的重要功能。研究方法:本研究构建心肌特异性敲除Ephx2基因的小鼠,通过TAC(Transverse Aortic Constriction)手术构建心衰模型,同时予以sEH抑制剂灌胃8周,采用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)技术及Western blot分别检测sEH活性及蛋白变化。研究结果:通过LC-MS/MS,本研究发现TAC诱导的心衰小鼠心脏组织及血浆中DHETs/EETs增加,提示sEH活性增加。心肌细胞(Cardiomyocytes,CMs)特异性sEH敲除小鼠可改善心力衰竭和心肌肥厚。在AC16细胞系中,sEH敲减后改善血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)诱导的心肌肥大,其机制研究表明,在刺激下,Krüppl样因子(Krüppel-like Factor,KLF15)通过结合sEH启动子区域,上调sEH的转录。本研究中C64作为一种新型靶向抑制sEH的药物,可明显改善心力衰竭和心肌肥厚。研究结论:本研究表明心肌细胞中sEH在心肌肥厚和心衰中发挥重要作用。此外,C64通过抑制sEH,可明显改善心肌肥厚及心衰。
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