炎症是威胁人类健康的危险元素之一。在固有免疫中Toll样受体可以识别外来的各种能引起机体炎症免疫的微生物,包括细菌,病毒等。Toll样受体活化后能引起I型干扰素和炎性因子的产生,激发机体炎症免疫反应。RKIP作为PEBP家族的一员,在细胞增殖、分化、迁移中发挥重要功能。然而,RKIP在炎症中的作用目前仅有全身炎症反应综合症和肠炎中有所报道。在本研究中,我们发现RKIP正向调控TLR3诱导的炎症免疫。干扰或者敲除小鼠巨噬细胞中RKIP的表达,显著抑制了TLR3的配体Poly(Ⅰ:C)诱导的I型干扰素和炎症因子的产生。 但不影响LPS或者CPG诱导的I型干扰素和炎症因子的产生。动物实验也得到了一致的结果,在Poly(Ⅰ:C)和D-半乳糖胺共同诱导的急性肝损伤中,RKIP缺失的小鼠表现出更低的致死率。同时,血清中I型干扰素和炎症因子的产生明显低于野生型小鼠。机制研究发现RKIP显著促进Poly(Ⅰ:C)诱导的TBK1, IRF3和MKK3/6, P38的活化,并不影响NF-κb, ERK1/2, JNK信号通路的活化。进一步研究发现RKIP促进TLR3触发的信号依赖其丝氨酸109位点的磷酸化。TLR3信号通路活化诱导RKIP丝氨酸109位点的磷酸化,随后磷酸化的RKIP进一步结合TBK1,促进TBK1和下游IRF3的活化并最终促进I型干扰素的产生。另一方面,磷酸化的RKIP发挥一个支架蛋白的作用促进TAK1与MKK3的结合,促进MKK3/P38的活化,进一步促进炎症因子的产生。我们的研究结果首次揭示了RKIP在TLR3信号通路的调控作用和分子机制,丰富了RKIP的生理功能,并为Toll样受体信号通路的研究提供了新的思路。