【摘 要】
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目的:双相情感障碍和酒精依赖症是常见的精神疾病,两者存在显著的共病现象,但是两者共病的基础尚不清楚。本研究基于双相情感障碍和酒精依赖症的全基因关联数据,识别与两种疾病共同关联的多效性易感位点,初步探讨多效性易感位点的生物学功能,为研究两种疾病共病的遗传基础提供科学线索。方法:本研究中的全基因组关联数据均来源于公开数据库,双相情感障碍全基因组关联研究数据来源于20,352例双相情感障碍患者和31,3
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目的:双相情感障碍和酒精依赖症是常见的精神疾病,两者存在显著的共病现象,但是两者共病的基础尚不清楚。本研究基于双相情感障碍和酒精依赖症的全基因关联数据,识别与两种疾病共同关联的多效性易感位点,初步探讨多效性易感位点的生物学功能,为研究两种疾病共病的遗传基础提供科学线索。方法:本研究中的全基因组关联数据均来源于公开数据库,双相情感障碍全基因组关联研究数据来源于20,352例双相情感障碍患者和31,358例正常对照,酒精依赖症全基因组关联数据来自941,280名受试者。首先,本课题研究通过构建条件性分位图,可以判断双相情感障碍与酒精依赖症间单核苷酸多态性位点的重叠情况,进而评估双相情感障碍与酒精依赖症间的富集程度。其次,采用条件错误发现率,以遗传变异位点与其中一种疾病关联程度为参考条件,计算遗传变异位点与另一种疾病的关联程度,进而发现与两种疾病显著关联的易感位点。最后,基于上述条件错误发现率的研究结果,采用联合条件错误发现率方法,识别与两种疾病同时显著关联的多效性遗传位点。并且,对本课题中发现的位点行基因注释,运用通路富集分析方法探讨其生物学功能。结果:（1）条件性分位图显示双相情感障碍和酒精依赖症两者存在显著的遗传多效性富集。（2）利用条件性错误发现率方法,本研究共识别出30个易感位点和双相情感障碍显著关联（cond FDR<0.01）,其中新发现21个易感位点。基因注释及通路富集分析结果表明,易感位点富集于躯体发育（somatodendritic compartment,GO:0036477;P=1.60E-02;FDR=2.35E-03）、神经元细胞体（neuronal cell body,GO:0043025;P=2.00E-02;FDR=2.38E-03）、钙调蛋白结合（calmodulin binding,GO:0005516;P=2.31E-02;FDR=2.60E-02）、有机酸代谢过程（organic acid metabolic process,GO:0006082;P=3.86E-02;FDR=5.76E-03）、肌动蛋白细胞骨架组织（actin cytoskeleton organization,GO:0030036;P=3.90E-02;FDR=5.76E-03）。（3）研究发现与酒精依赖症相关的18个变异位点,且都达到明显关联水平,包括有9个为本研究新发现的,通路富集于碳水化合物代谢过程（carbohydrate metabolic process,GO:0005975;P=6.41E-03;FDR=0.18）、单糖代谢过程（monosaccharide metabolic process,GO:0005996;P=1.56E-02;FDR=0.18）、前体代谢物和能量的产生（generation of precursor metabolites and energy,GO:0006091;P=3.96E-02;FDR=0.18）、膜的整体组分（integral component of membrane,GO:0016021;P=4.30E-02;FDR=0.18）。（4）以conj FDR<0.05为显著性阈值,共发现与双相情感障碍和酒精依赖症同时有关的5个多效性遗传位点,包括5个是本研究新发现的。这些位点富集于以下通路,包括细胞内蛋白质运输（intracellular protein transport,GO:0006886;P=1.87E-02;FDR=0.08）,RNA结合（RNA bending,GO:0003723;P=4.00E-02;FDR=0.04）,细胞蛋白质定位（cellular protein localization,GO:0034613;P=4.84E-02;FDR=0.08）。结论:本研究发现遗传多效性现象存在于双相情感障碍和酒精依赖症两种疾病间。采用条件错误发现率分析,识别出30个双相情感障碍易感位点以及18个酒精依赖症易感位点。此外,本研究识别出5个多效性易感位点与两者显著关联,通路分析表明多效性易感位点富集于蛋白质合成与RNA表达相关通路,结果提示两者存在潜在的共同遗传机制。本研究结果为研究两者共同的病理机制提供重要线索和科学依据。
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