多种细胞死亡和肿瘤显像剂的PET显像研究

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位于动物细胞内膜的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE)是一个新的细胞死亡显像剂分子结合位点,耐久霉素(duramycin)可以选择性与磷脂酰乙醇胺结合。本实验通过制备中间体4-nitrophenyl2-[18F]fluoropropionate ([18F]NFP),并将其与耐久霉素反应得到N-(2-18F-Fluoropropionyl)duramycin([18F]FPDuramycin),[18F]FPDuramycin的放化标记过程需120分钟,放化收率为10±5.0%(n=10,衰减矫正),相对比活度为23.7±13.7GBq/μmol (n=8)。体外细胞结合实验研究表明,相较于肿瘤活细胞,[18F]FPDuramycin与由anti-Fas抗体诱发的凋亡肿瘤细胞的结合力明显增加了;与由反复冻融诱发的坏死肿瘤细胞的结合实验中,[18F]FPDuramycin表现出较肿瘤活细胞三倍的结合力。生物分布的实验中,[18F]FPDuramycin表现出了高血浆和肾脏清除率,经尾静脉注射后120分钟测定,其主要蓄积在肝脏和脾脏中。小动物PET显像实验表明,[18F]FPDuramycin可成功检测到动物体内肿瘤治疗引起的细胞凋亡过程。总之,[18F]FPDuramycin是一种潜在的PET显像剂,可用于活体检测化疗引起的肿瘤细胞死亡。此外,实验还设计合成了已报道的小分子细胞凋亡显像剂ML-10的类似物[18F]ML-8,和双靶向分子[18F]-DFESB,目前已完成这两种小分子PET显像剂的放化标记和生物评估实验。本实验组早前报道肿瘤显像剂N-(2-[18F]fluoropropionyl)-L-methionine([18F]FPMET)可选择性地蓄积在肿瘤组织中,然而,由于[18F]FPMET的药代动力学不甚理想,将其转化为临床示踪剂的实验较难进行。因此本实验又设计出更加合理的肿瘤显像剂—N-端用[18F]和[11C]标记的谷氨酸类似物显像剂[18F]FPGLU,[18F]FPGLU放化标记过程需130分钟,放化收率为30±10%(n=10,衰减矫正),相对比活度为40±25GBq/μmol (n=10)。体外细胞实验结果表明,[18F]FPGLU主要通过XAG–系统转运,并且未参与蛋白质合成过程,稳定性试验表明,[18F]FPGLU在尿液、肿瘤组织和血浆中均稳定,并且在将[18F]FPGLU用于动物模型PET显像研究中,可获得较高的肿瘤肌肉比值。此外,还完成了肿瘤显像剂[18F]FPWAVGHLM和[18F]FPArg的初步生物学评价研究。此外,本论文还介绍了可用于体外无创检测乳腺癌的PET显像剂[18F]FES前体—表雌三醇的合成研究。
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