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近年来，我国手足口病疫情呈逐年交替上升趋势，手足口病报告发病人数与死亡人数均居国家法定丙类传染病首位[1]，肠道病毒71型(Enterovirus71，EV71)是手足口病的主要病原体之一，90％以上手足口病重症及死亡病例是因感染EV71病毒所致，目前EV71病毒的致病机制尚未完全阐明。本项目组前期发现长爪沙鼠对EV71病毒较为敏感，已成功建立了EV71病毒感染的沙鼠动物模型，21日龄及以下的沙鼠对EV71病毒100％敏感，对病毒的敏感期优于现有的小鼠模型，本论文将通过沙鼠模型研究EV71病毒的致病机制。 本文成功构建了体外沙鼠原代肌肉细胞模型，发现肌肉细胞感染EV71病毒后出现皱缩，变圆，漂浮的形态学变化，Hoechest33258染色法观察到细胞内染色质发生浓缩，AnnexinⅤ/PI双染法检测到磷脂酰丝氨酸外翻，蛋白免疫印迹检测到凋亡标志蛋白PARP-1与凋亡执行蛋白Caspase-3被剪切激活，表明EV71病毒诱导肌肉细胞凋亡;进一步研究发现EV71病毒可以通过激活NF-κB通路，抑制抑凋亡蛋白Bcl-xl与Bcl-2的表达诱导细胞凋亡。 EV71病毒感染导致重症手足口病的主因是病毒感染中枢神经系统，引发脑干脑炎、无菌性脑膜炎和肺炎等重症症状。本研究通过实时荧光定量PCR法检测发现感染EV71病毒沙鼠的脑干和脊髓的病毒载量较高，通过病理切片等发现脊髓和脑干组织出现噬神经现象等严重病变，与临床病人症状类似。通过对感染沙鼠的脑干组织进行全转录组(RNA-seq)分析，并对上调基因进行体外RT-PCR验证发现:IL-1β、TNFα和IP-10等多种细胞因子表达量出现明显上调，提示EV71病毒可能通过诱导神经组织的细胞因子风暴杀伤沙鼠。 通过本项目的研究，初步阐述了EV71病毒对沙鼠肌肉细胞和沙鼠中枢神经系统的致病机理，为长爪沙鼠动物模型应用于手足口病的研究提供理论依据。