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研究背景糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一组以血糖水平升高为主要特征的代谢性疾病,患病率逐年上升。在我国,2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus,T2DM)仍然是主要的DM类型。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)即DM所致的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD),是DM最常见的慢性并发症之一,并成为引起终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的重要原因。DKD起病隐匿,早期发展缓慢,如不及时发现和治疗,后期将出现大量蛋白尿、肾功能下降、顽固性高血压等严重肾脏损伤症状,最终发展为ESRD。因此,早期诊断及治疗DKD对糖尿病患者而言尤为重要。近年来研究发现多种炎症因子都与DKD的发生发展有关,提示炎症与DKD发病机制关系密切。外周血单核细胞(monocyte,Mono)计数与高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)浓度的比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio,MHR)是一种新型的炎症相关标志物。MHR同时考虑到机体慢性炎症和血脂异常的状态,有研究提出其具有预测脑卒中、冠心病等多种动脉粥样硬化疾病的能力。外周血中性粒细胞(neutrophil,Ne)计数与淋巴细胞(lymphocyte,Lym)计数的比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)同样被认为是一种慢性炎症标志物。NLR将以中性粒细胞升高为标志的非特异性炎症与以淋巴细胞减少为标志的生理应激相结合,反映了免疫系统的两个互补成分之间的平衡,已被证明与脑卒中、冠心病、不良心脏结局和代谢综合征等疾病密切相关。近年来,也有少数研究发现MHR和NLR作为炎症标志物,与DKD、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)等DM微血管并发症有关,能够作为疾病的预测因子。在这之中,有学者发现DR患者的MHR与NLR之间存在正相关关系,但无统计学意义。DKD与DR同属DM微血管并发症,在发病机制中存在相似之处,但目前有关MHR、NLR与DKD关系的研究仍然较少,在DKD中这两种炎症标志物是否存在类似相关性依然存在疑问。研究目的通过比较两种易于获得的炎症标志物MHR、NLR在DKD不同阶段下的差异,探究MHR、NLR与T2DM患者DKD的相关性、早期诊断DKD的可行性以及二者之间的潜在联系。研究方法收集2015年6月至2019年8月就诊于郑州大学第一附属医院内分泌科并入院治疗的T2DM患者614例,以及同期本院体检中心的健康对照者210例。记录所有研究对象的一般情况、现病史、既往史等,测量身高、体重、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure.DBP),采集过夜空腹静脉血标本检测空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、血常规、血脂、肾功能等。留取随机尿用于检测尿微量白蛋白与尿肌酐,计算尿微量白蛋白/肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio,UACR)。计算体质指数(body mass index,BMI)、MHR、NLR。对T2DM患者进行心脏、颈部及下肢血管彩超和眼底镜检查。健康对照者为N组,再根据UACR结果将T2DM患者分为3组,分别为DM 组(210 例):UACR<30mg/g;DN1 组(208 例):30mg/g≤UACR≤300mg/g;DN2 组(196 例):UACR>300mg/g。根据《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南(2019年版)》中综合考虑UACR和估测肾小球滤过率(estimation of glomerular filtration rate,eGFR)的糖尿病患者慢性肾脏疾病分期(CKD分期),将DN1组和DN2组的患者再分为A组(294例):eGFR≥90ml/min/1.73m2且 UACR≥30mg/g;B组(70例):60ml/min/1.73m2≤eGFR<90ml/min/1.73m2 且 UACR≥30mg/g;C组(40例):eGFR<60ml/min/1.73m2。数据采用SPSS 23.0软件进行处理。采用单因素方差分析、LSD-t检验、非参数(Kruskal-Wallis H)检验、Pearson-X2检验、Pearson积距相关或Spearman秩相关分析、多元线性回归分析、受试者工作特征曲线等方法进行分析。以α=0.05作为检验水准,P<0.05被认为具有统计学意义。研究结果1.四组研究对象性别、年龄、PLT的组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。N组、DM组、DN1组、DN2组单核细胞计数依次增加,HDL-C依次减少,组间比较均有统计学意义(P<0.05)。DN2组BMI、SBP、中性粒细胞计数高于其他三组,差异均有统计学意义(P<0.05)。2.四组研究对象DM病程、MHR依次增加,组间比较均有统计学意义(P<0.05)。在T2DM患者中NLR随UACR水平升高而增加,差异有统计学意义(P<0.05),而N组和DM组间NLR的比较无显著差异(P>0.05)。T2DM患者三组的FBG均高于N组,其中DN1组FBG高于其他两组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。T2DM 患者 HbA1c高于 N 组,DM 组、DN1 组 HbA1c 高于 DN2组,差异均具有统计学意义(P<0.05),但DM组与DN1组间HbA1c无明显差异(P>0.05)。DN2组eGFR显著低于其余三组(P<0.05),但三组间eGFR无明显差异(P>0.05)。3.B、C两组的DM病程较A组高,HbA1c较A组低,差异均具有统计学意义(P<0.05),但两组间的比较差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C三组MHR、NLR、UACR和大血管病变发生频率依次增加,组间比较均有统计学意义(P<0.05)。C组视网膜病变发生频率显著高于其他两组(P<0.05),而A、B两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。4.MHR 与 HbA1c(r=-0.228,P<0.01)、WBC(r=0.436,P<0.01)、Ne(r=0.361,P<0.01)、Lym(r=0.091,P<0.05)、Mono(r=0.816,P<0.01)、TG(r=0.137,P<0.01)、HDL-C(r=-0.658,P<0.01)、eGFR(r=-0.372,P<0.01)、UACR(r=0.482,P<0.01)显著相关,与 FBG、TC、LDL-C 无关(P>0.05)。NLR 与 WBC(r=0.299,P<0.01)、Ne(r=0.648,P<0.01)、Lym(r=-0.588,P<0.01)、Mono(r=0.146,P<0.01)、HDL-C(r=-0.116,P<0.01)、eGFR(r=-0.335,P<0.01)、UACR(r=0.296,P<0.01)显著相关,与 FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 无关(P>0.05)。此外,MHR、NLR两者间具有显著相关性(r=0.169,P<0.01)。5.以1g(UACR)为因变量建立回归模型,结果显示MHR、eGFR、NLR、DM病程是独立预测UACR水平的因素(β=0.890,95%CI0.807～0.972,P=0.000;β=-0.007,95%CI-0.010～-0.005,P=0.000;β=0.111,95%CI0.059～0.163,P=0.000;β=0.009,95%CI0.002～0.016,P=0.013)。以eGFR为因变量建立回归模型,结果显示UACR、DM病程、HbA1c、NLR是独立预测eGFR水平的因素(β=-0.013,95%CI-0.015～-0.012,P=0.000;β=-0.684,95%CI-0.886～-0.481,P=0.000;β=1.574,95%CI0.986～2.163,P=0.000;β=-3.329,95%CI-4.883～-1.774,P=0.000)。6.受试者工作曲线显示:MHR的曲线下面积为0.949(P<0.01),95%可信区间为(0.934,0.964),最佳截断值为1.17/ng,对应的约登指数为0.718,敏感度为0.903,特异度为0.814。NLR的曲线下面积为0.657(P<0.01),95%可信区间为(0.611,0.702),最佳截断值为1.85,对应的约登指数为0.266,敏感度为0.604,特异度为0.662。二者联合检测的曲线下面积为0.951(P<0.01),95%可信区间为(0.936,0.965),在约登指数最大,取0.727时,敏感度为0.770,特异度为0.957。研究结论1.T2DM患者中DKD的进展伴随着MHR和NLR的增加。2.MHR和NLR是UACR水平的独立预测因子,NLR是eGFR水平的独立预测因子。