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肺癌是一种高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,全球每年大约有130万人死于肺癌。在我国男性和女性中的发病率分别为42.4/10万人和19.0/10万人,我国的肺癌死亡率超过20/10万人,是一种危害最大的肿瘤类疾病。肺癌的发生由基因和环境因素共同作用,最主要的环境因素是烟草的使用,而同时诸多的基因也参与了肺癌的发生和发展,其中包括参与致癌物质代谢和解毒的代谢酶类以及参与核酸损伤修复的DNA损伤修复基因。我们的研究选择了核酸切除修复通路上的8个关键基因,在1010对中国汉族原发性肺癌病例-对照的样本中进行了标签SNP位点(tagSNP)和功能候选SNP位点的关联分析研究。在40个位点中发现了ERCC1基因上的rs3212948,ERCC4基因上的rs3136038,ERCC5基因上的rs4150306,DDB2基因上的rs830083以及XPC基因上的rs3731055等5个位点与肺癌发生显著相关(P＜0.05)。使用多元回归方法对环境混杂因素进行校正后,对5个阳性位点的遗传模型以及对疾病的贡献进行了分析,其中ERCC1-rs3212948位点、DDB2-rs830083和XPC-rs3731055位点以显性遗传模型进行传递;ERCC4-rs3136038位点以加性遗传模型进行传递;ERCC5-rs4150306位点以隐性遗传模型进行传递。ERCC1-rs3212948突变等位型携带者和ERCC4-rs3136038位点杂合子个体的患病风险率的患病风险率显著降低(rs3212948(GC+CC):adjusted OR(95%CI)=0.76(0.63-0.91)),P=0.003);(rs3136038(CT):adjusted OR(95%CI)=0.74(0.61-0.90),P=0.002)。ERCC5-rs4150306突变纯合子个体和DDB2-rs830083突变等位型携带者的患病风险率显著提高(rs4150306(CC):adjusted OR(95%CI)=1.92(1.21-3.07),P=0.006);(rs830083(CG+GG):adjusted OR(95%CI)=1.32(1.09-1.59),P=0.004)。对环境因素分层发现,各个基因位点与包括吸烟数量、家族史等在内的环境暴露因素具有显著的相互作用关系。其中,各个位点与肺癌的早发都有显著相关;在无家族史的个体中,遗传因素与肺癌的关系更为显著;此外NER通路上的多个多态位点与腺癌的发病显著相关。基因-基因互作的分析发现,ERCC1,ERCC4,DDB2基因上多态位点存在显著的互作关系。其中ERCC1-rs3212948和ERCC4-rs3136038位点的野生纯合子组合会使肺癌的发病风险提高50%(OR(95%CI)=1.49(1.23-1.80),P=4.40E-05)。而这两个位点的杂合子分别与DDB2-830083野生型纯合子组合时,发病风险度可以显著降低33%到44%。Logistic回归模型和MDR多因素降维分析同时验证了我们发现的可靠性。此外,基于美国环境基因组EGP数据库的90个不同人种个体的再测序数据,我们尝试寻找了和我们发现的阳性位点具有高度连锁的候选功能位点。关于这些位点的分子生物学以及流行病学研究有望进一步开展。