早老素基因1/2（Presenilin 1/2,PSENs）在调节突触功能和认知过程中具有重要作用。临床上,认知障碍患者往往在患病早期就表现出额叶皮层脑功能异常。内侧前额叶皮层（Medial prefrontal cortex,mPFC）参与包括情景记忆在内的多种高级认知功能的调节。但到目前为止,PSENs在情景记忆中的作用及机制尚待探明。因此,本课题利用PSENs条件性双基因敲除小鼠（PSENs conditional double knockout mice,cDKO mice）,首次研究了PSENs双基因敲除对小鼠mPFC脑区相关情景认知能力和突触可塑性的影响及机制。研究结果如下:1.PSENs条件性双基因敲除对小鼠mPFC脑区相关认知功能的影响及机制。（1）PSENs条件性双基因敲除损伤小鼠mPFC脑区相关的情景记忆。（2）PSENs条件性双基因敲除损伤小鼠mPFC脑区II/III-V层通路基本突触传递和突触可塑性。（3）PSENs条件性双基因敲除影响小鼠mPFC脑区NMDAR和AMPAR分布,降低突触小体p-αCa MKII-Thr286和PSD-95的含量。（4）PSENs条件性双基因敲除降低小鼠mPFC脑区γ分泌酶催化亚基的PS1-CTF和PS2-CTF含量。（5）PSENs条件性双基因敲除降低小鼠前脑皮层Aβ1-42含量。2.Aβ1-42单体对cDKO小鼠mPFC相关认知功能和突触可塑性的影响及机制。大量研究表明,生理浓度Aβ1-42单体在细胞存活、突触可塑性和学习记忆中发挥重要作用。而且,我们研究结果表明cDKO小鼠前脑Aβ1-42表达减少。由此我们推测:cDKO小鼠表现出的情景认知受损可能由Aβ1-42表达减少所致。因此,并进一步观察了外源添加Aβ1-42单体对cDKO小鼠mPFC脑区相关情景认知能力和突触可塑性的影响。（1）外源添加Aβ1-42单体逆转cDKO小鼠mPFC脑区II/III层-V层通路基本突触传递和突触可塑性的受损。（2）外源添加Aβ1-42单体逆转cDKO小鼠mPFC脑区相关的情景记忆受损。（3）外源添加Aβ1-42单体逆转cDKO小鼠mPFC脑区突触小体中NMDARs、Glu A1及p Glu A1-Ser845和p Glu A1-Ser831、p-αCa MKII-Thr286以及PSD-95含量的减少。以上结果表明,cDKO小鼠mPFC脑区相关的情景记忆受损由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）剪切异常引起的Aβ1-42单体含量减少所致。相关研究表明,Aβ1-42与α7-烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nicotinic acetylcholine receptor,α7-nAChR）具有很高的亲和力,且α7-nAChR在神经保护通路、突触可塑性和学习记忆中均发挥重要作用。那么cDKO小鼠mPFC脑区Aβ1-42含量减少,是否通过减弱α7-nAChR功能,进而损害其情景认知功能呢?研究结果如下:（4）PSENs条件性双基因敲除降低小鼠mPFC脑区突触小体蛋白中α7-nAChR的含量。（5）外源添加Aβ1-42单体逆转cDKO小鼠mPFC脑区突触小体蛋白中α7-nAChR含量的减少。（6）拮抗α7-nAChR抑制Aβ1-42单体对cDKO小鼠mPFC脑区相关的情景记忆的改善效应。综上,我们的研究首次发现,PSENs条件性双基因敲除损伤小鼠mPFC脑区相关的情景记忆。探究其机制,我们发现这种损伤是通过降低突触结构中NMDARs、AMPARs、p-αCa MKII-Thr286及PSD-95的含量及突触效能造成的。此外,我们还发现,cDKO小鼠前脑皮层Aβ1-42减少,添加外源Aβ1-42单体,可通过改善cDKO小鼠α7-nAChR的功能进而逆转cDKO小鼠情景记忆能力、突触可塑性及可塑性相关蛋白的含量。本研究首次探明了PSENs基因在小鼠情景认知能力中的作用,并从全新角度提出了认知功能障碍可能的病理机制,为全面理解Aβ1-42单体的作用提供了新的方向。