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目的:研究霉酚酸酯(MMF)对脓毒症小鼠器官功能的保护作用及机制。方法:8-10周C57BL-6J小鼠,行假手术或盲肠结扎穿孔(CLP)术,部分CLP小鼠以不同剂量经灌胃给予MMF,术后连续观察7日。基于第一部分结果,后续实验均在术前10min给予60mg/kg的MMF。术后6h及24h,分别取小鼠肺、心、肝、脾脏、外周血及腹腔灌洗液。利用HE染色及肺湿/干比,血清肌酸激酶(CK)及丙氨酸转氨酶(ALT)评估肺、心、肝病理损伤,酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清及腹腔灌洗液中白介素-1β(IL-1β),IL-6,肿瘤坏死因子-α(TNF-α),单核细胞趋化因子-1(MCP-1),转化生长因子-β(TGF-β)及IL-10的水平。蛋白质印迹法分析脾脏淋巴细胞及腹腔巨噬细胞内Toll样受体4(TLR 4)水平及NF-κB,JNK,ERK,p38,SHP-2的磷酸化水平。外周血及腹腔灌洗液行细菌培养,比较菌落水平。利用免疫组化法分析脾脏Casepase3及程序性死亡1(PD-1)分子的表达,流式细胞术分析腹腔巨噬细胞凋亡、PD-1及主要组织相容复合体(MHCII)的表达。在体外利用荧光标记微球及脂多糖(LPS)刺激判定腹腔巨噬细胞及外周血单核细胞的吞噬能力及细胞因子产出水平。以PD-1配体PD-L1干预CLP小鼠及CLP+MMF小鼠,比较其生存率及体内菌落水平。结果:术前10min灌胃60mg/kg的MMF可显著提高脓毒症小鼠7d生存率(P<0.05)。术后6h,MMF降低了肺湿/干比和血ALT水平及部分炎症因子水平,抑制了脾脏及腹腔巨噬细胞PD-1的表达,而对两种细胞的凋亡及小鼠体内菌落水平无显著影响。术后24h,MMF显著改善了肺、心、肝的病理损伤,抑制了血及腹腔灌洗液中各炎症因子的水平。同时,MMF显著减少了小鼠体内菌落数,减少脾脏及腹腔巨噬细胞凋亡,并明显下调了脾脏及腹腔巨噬细胞PD-1的表达,而上调了巨噬细胞MHCII的表达。在脾脏及腹腔巨噬细胞内,MMF抑制了NF-κB,ERK,p38及SHP-2的磷酸化,而对TLR4表达及JNK磷酸化无明显影响。MMF小鼠来源的腹腔巨噬细胞较CLP细胞具有更好的吞噬能力,同时其腹腔巨噬细胞及外周血单核细胞产出炎症因子水平高于CLP细胞。PD-L1消除了MMF对脓毒症小鼠的保护作用,增加了其体内菌落水平。结论:MMF预处理对脓毒症小鼠具有保护作用,其可能是通过同时抑制过度炎症反应及PD-1介导的免疫抑制而发挥作用。