第一章 聚乙烯醇微粒化疗栓塞治疗肝细胞癌并肝动-静脉分流的临床疗效及安全性分析背景进展期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)常合并肝动-静脉分流(hepatic arteriovenous shunts, HAVS),文献报道发生率31.2%,包括肝动脉-门静脉分流(arterio-portal shunts, A-PVS)、肝动脉-肝静脉分流(arterio-hepatic vein shunts, A-HVS)和混合型,其中A-PVS类型所占比例较高(约为76.0%～92.3%),A-PVS在HCC中的发生率约为28.8%～63.2%。HCC合并HAVS常提示预后不良,威胁患者生命的主要因素除肿瘤本身外,一方面因分流引发或加重门静脉高压,导致顽固性腹水、消化道出血、门脉高压胃肠病、盗血性肝功能减退及促进肺转移等,从而严重影响患者的生活质量及生存期；另一方面严重影响肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)疗效及安全性,出现碘油化疗乳剂顺行性误栓门静脉、肺动脉正常组织。采用合适的栓塞剂行分流动脉末梢性栓塞是有效消除动静脉分流的基础。短效或主干栓塞剂如明胶海绵颗粒、弹簧钢圈,因栓塞剂吸收导致分流再通或未能达到末梢血管栓塞,侧支循环迅速建立导致分流再通,其疗效均相对较差。而聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)微粒、无水乙醇、α-氰基丙烯酸正丁酯(N-butylcyanoacrylate, NBCA)胶因可达到末梢栓塞、不可吸收或对末梢血管栓塞破坏,其疗效相对较好。PVA微粒具有不可吸收性、血管再通率低、不同规格大小及操控性较好等优点,可达到末梢性栓塞。目的评价PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2013年1月至2014年12月在广州南方医院应用PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)栓塞治疗的133例HCC合并HAVS。其中男121例,女12例；年龄25-77岁,中位年龄51岁；快速型39例(29.3%),中速型58例(43.6%),慢速型36例(27.1%)；3种分流速度类型患者的基线情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。所有患者诊断符合美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)的肝癌诊断标准。排除标准：如美国东部肿瘤协作组行为状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOGPS)>2分、肝功能Child-Pugh C级、严重的凝血功能障碍、严重心肺功能不全、门静脉主干被癌栓完全阻塞且侧支血管形成少等。HAVS分为3型,即在行肝动脉造影时,经动脉注入造影剂到门静脉或者肝静脉显影时间(A-V)：慢速型(A-V显影时间>3 s)；中速型(A-V显影时间1.6-3 s)；快速型(A-V显影时间0.5-1.5 s)。3型分流相对应的分别应用300-500 μm、500～710 μm及710～1000 μm PVA微粒栓塞。慢、中速型分流先用PVA化疗药物混悬剂(由0.5-1瓶的PVA微粒、吡柔比星10 mg、奥沙利铂50 mg及适量对比剂混合制成)栓塞,再用碘油化疗乳剂(由碘油5-15 ml、吡柔比星10～20 mg、奥沙利铂50-100 mg、丝裂霉素10mg及适量对比剂混合制成)栓塞；快速型分流原则上仅用PVA化疗药物混悬剂栓塞。1 33例中有17例在PVA-TACE的基础上联合索拉非尼治疗。索拉非尼给药方案：索拉非尼400 mg,2次/d。TACE术后3-7 d内开始服用索拉非尼,再次TACE时当日停药,术后恢复用药。对索拉非尼联合PVA-TACE (A组,17例)和PVA-TACE (B组,116例)患者资料采用倾向性得分匹配(propensity score matching, PSM)法予以匹配(1：1),均衡组间各协变量影响,并对匹配前后的患者进行生存分析以评估索拉非尼联合PVA-TACE对生存期的影响。本研究疗效评估首要指标为生存期(overall survival, OS)。生存期计算方法为患者首次接受分流栓塞治疗至末次随访或死亡,研究终止时间为2015年6月。次要观察指标包括：(1)无进展生存期(progression-free survival, PFS); (2)肿瘤反应；(3)客观缓解率(objective response rate, ORR);(4)分流栓塞程度；(5)栓塞治疗前后的基线指标的变化情况；(6)术后并发症。本研究肿瘤反应疗效评价采用2010年AASLD颁布的针对肝癌疗效评估的改良的实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumor, mRECIST)。分流栓塞程度是依据栓塞后即刻造影复查,将栓塞程度分为3级：完全栓塞,即分流完全闭塞,造影复查未见静脉显影；次全栓塞,造影复查示少许分流残留,静脉显影明显延迟；不完全栓塞,造影复查示分流明显减少,但流速仅降低1级。对患者栓塞前后的计量资料采用均数±标准差(x蛆)表述,计量资料间比较采用单向方差分析(ANOVA analysis),计数资料组间比较采用多组秩和检验(Kruskal-Wallis test)。采用Kaplan-Meier法计算累计生存率,log-rank检验行差异显著性检验。采用SPSS 22.0软件及Stata13.0软件进行统计学分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果1、PVA粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS的临床疗效133例患者的中位生存期(OS)为9.1 m,6、12、24个月的生存率分别为73.7%、36.2%、10.2%。快、中、慢速型中位OS分别为7.3 m、9.1 m、10.8 m,6、12个月生存率分别为69.2%、19.0%,72.4%、39.2%,77.8%、42.7%；不同分流速度类型患者的生存期差异无统计学意义(χ2=2.865,P=-0.239)。113例可评价患者的中位无进展生存期(PFS)为3.7 m,快速型(29例)、中速型(48例)、慢速型(36例)的中位PFS分别为4.0 m、3.7 m、3.6m；快、中、慢速型的3、6、12个月无进展生存率为58.3%、30.6%、2.8%,58.3%、31.2%、8.3%,51.7%、31.0%、6.9%；不同分流类型间的PFS差异无统计学意义(,=0.926,P=0.629)。133例患者共行268例次栓塞治疗,分流栓塞为214例次。完全栓塞率为65.4%(140/214),次全栓塞率为18.7%(40/214),不完全栓塞率为15.9%(34/214)。不同分流速度类型的分流栓塞程度有显著性差异(χ2=29.096,P<0.001)。133例中93例可评价疗效,客观缓解率(ORR)为17.2%(16/93),各分流速度类型间的客观缓解率无统计学差异(χ2=0.348,P=0.840)。肿瘤缓解组(16例)与肿瘤未控组(77例)的生存期差异有统计学差异(χ2=6.601,P=0.010)。2、索拉非尼联合PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS的临床疗效匹配后索拉非尼联合PVA-TACE组(A组)和PVA-TACE组(B组)中位OS分别为12.8 m、6.0 m,6、12个月的累计生存率分别为75.5%、43.2%,47.1%、13.7%,两组间生存期差异有统计学意义(χ2=5.490,P=0.019)。3、PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS的并发症133例患者栓塞前与栓塞后1周内基线指标对比发现Child-Pugh分级变差、总胆红素升高、凝血酶原时间增加、血清白蛋白降低及PS评分增加均有统计学差异(均P<0.01)。术后出现Child-Pugh C级16例次(6.0%),急性肝功能衰竭1例次(0.4%),食管胃底曲张静脉破裂出血3例次(1.1%)。术后30 d患者病死率为3.8%(5/133),其中3例死于食管胃底曲张静脉破裂出血。结论1、依据A-V显影时间,选择合适大小PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗药乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS取得较好的临床疗效,是安全、有效的治疗方法。2、索拉非尼联合PVA-TACE较PVA-TACE能更好改善HCC合并HAVS患者生存预后。3、临床上对肝脏功能储备较差患者,尤其合并重度肝硬化、重度食管胃底静脉曲张及门静脉主干癌栓形成等多种出血危险因素患者,在追求疗效同时需慎重考虑治疗风险,权衡利弊,分次栓塞为宜。第二章聚乙烯醇微粒化疗栓塞治疗肝细胞癌并肝动-静脉分流的生存预后因素分析背景与目的进展期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)常合并肝动.静脉分流(hepatic arteriovenous shunts, HAVS),文献报道发生率31.2%。采用合适的栓塞剂行分流动脉末梢性栓塞是有效栓堵动静脉分流的基础。短效或主干栓塞剂如明胶海绵颗粒、弹簧钢圈,因栓塞剂吸收导致分流再通或未能达到末梢血管栓塞,侧支循环迅速建立导致分流再通,其疗效均相对较差。而聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)微粒、无水乙醇、NBCA胶因可达到末梢栓塞、不可吸收或对末梢血管栓塞破坏,其疗效相对较好。PVA微粒具有不可吸收性、血管再通率低、不同规格大小及操控性较好等优点,可达到末梢性栓塞。本研究旨在探讨应用PVA微粒联合碘油化疗药乳剂(或化疗药物)末梢性化疗栓塞HCC合并HAVS的生存预后影响因素。方法回顾性分析2013年1月至2014年12月在广州南方医院应用PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)栓塞治疗的133例HCC合并HAVS。其中男121例,女12例；年龄25-77岁,中位年龄51岁；快速型39例(29.3%),中速型58例(43.6%),慢速型36例(27.1%)；3种分流速度类型患者的基线情况差异均无统计学意义(P>0.05)。排除标准：如终末期肝癌、门静脉主干被癌栓完全阻塞且侧支血管形成少等。HAVS的分型方法及化疗栓塞治疗方法同第一部分。本研究疗效评估指标包括：(1)生存期(OS)；(2)肿瘤反应；(3)客观缓解率(ORR)；(4)分流栓塞程度。生存期计算方法为患者首次接受分流栓塞治疗至末次随访或死亡,研究终止时间为2015年6月。本研究肿瘤反应疗效评价采用改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST),肿瘤缓解包括完全缓解(CR)及部分缓解(PR)。分流栓塞程度是依据栓塞后即刻造影复查,将栓塞程度分为3级：完全栓塞、次全栓塞及不完全栓塞。累计生存率采用Kaplan-Meier法计算,log-rank检验行差异显著性检验。采用Cox比例风险模型进行多因素回归分析,单因素分析中P<0.1为列入标准,自变量筛选采用基于偏最大似然估计的前进法(Forward:LR)进行多因素分析。采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果1、PVA微粒联合化疗药物(或碘油化疗乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS的临床疗效133例患者的中位生存期(OS)为9.1 m,6、12、24个月的生存率分别为73.7%、36.2%、10.2%。快、中、慢速型中位OS分别为7.3 m、9.1 m、10.8 m,6、1 2个月生存率分别为69.2%、1 9.0%,72.4%、39.2%,77.8%、42.7%；不同分流速度类型患者的生存期差异无统计学意义(χ2=2.865,P=0.239)。2、单因素分析单因素分析结果显示栓塞前AFP表达水平、总胆红素、血清白蛋白、腹水、门静脉癌栓、多次栓塞、奥沙利铂总量、吡柔比星总量、综合治疗及肿瘤缓解情况均与预后相关(均P<0.05)。而年龄、栓塞前巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)、PS评分、凝血酶原时间、食管胃底静脉曲张、肝硬化、肝静脉癌栓、分流类型、分流速度、碘油及丝裂霉素总量与患者预后无关(均P>0.05)。3、多因素分析Cox回归分析结果显示：栓塞前AFP≥400ng/ml (HR=2.105,P=0.006)为独立危险因素,而多次栓塞(HR=0.482,P=0.011)、肿瘤缓解(HR=0.431,P=0.041)及综合治疗(HR=0.416,P=0.004)为独立保护因素。结论1、依据A-V显影时间,选择合适大小PVA联合化疗药物(或碘油化疗药乳剂)化疗栓塞治疗HCC合并HAVS取得较好的临床疗效。2、多次栓塞治疗、肿瘤缓解、采用综合治疗及术前AFP高表达(≥400ng/ml)为独立预后影响因素。多次栓塞治疗、肿瘤缓解及采用综合治疗的患者预后较好,而术前AFP高表达(≥400ng/ml)的患者预后不良。