从葡萄糖到脂肪酸整条代谢通路的体外重建与优化

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葡萄糖和脂肪酸在几乎所有的生命体中都扮演了重要的角色,葡萄糖是生命体重要且常见的能量来源,糖酵解是机体在缺氧情况下获取能量的有效方式。脂肪酸是构成细胞的重要组成成分,它参与细胞膜的构成,是机体重要的能量储存形式,在细胞信使、激素合成及蛋白的翻译后修饰中也发挥了重要的作用。不仅如此,葡萄糖和脂肪酸还与许多代谢类疾病如肥胖、糖尿病甚至心血管疾病的发生发展密切相关,有氧糖酵解的异常增加与癌症的发生密切相关。从葡萄糖到脂肪酸的代谢通路涵盖了生命体最基础最重要的代谢途径,深刻而全面地了解整条代谢通路、阐明葡萄糖和脂肪酸的代谢机理对人类更好地认识和了解代谢类疾病的发生机理和发展过程有着重要的意义。在本研究中,我们首次成功地在体外重建了从葡萄糖到脂肪酸整条代谢通路,该通路共包括19步反应、30个酶和3个主要的部分。为了提高整个体系的效率,我们对糖酵解途径和丙酮酸脱氢酶复合体分别进行了优化。为了提高系统内NAPDH的供给,本研究还体外重建了整条E.coli来源的磷酸戊糖途径,通过建立磷酸戊糖途径和糖酵解融合代谢通路及引入Clostridiumacetobutylicum来源的磷酸甘油醛脱氢酶来增强体系NADPH的供给,大大增强了体系的稳定性,同时也验证了体外重建系统在辅因子循环利用方面的潜力。最终我们成功地将脂肪酸的产量从最初的低于质谱的检测限提高到理论得率的9.3%。通过在从葡萄糖到脂肪酸的体外重建体系中获得的信息,我们可以更加深刻地了解生物体葡萄糖和脂肪酸的代谢机理,从而加深我们对复杂的生物代谢系统的认识。得益于体外重建体系操作灵活性强、可控性强的特点,我们的系统不仅可以为基础研究提供优良的操作平台,还可以利用其来进行与代谢相关的药物作用靶点的筛选。将我们的系统包裹入以脂质体为载体的给药系统,可以极大地促进给药系统的能量供给和自我修复,从而使临床上胰岛素等蛋白类药物的口服给药成为可能。
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