研究背景动脉导管是胎儿血液循环中连接肺动脉及降主动脉的必要结构,出生后随着流经动脉导管血液血氧分压的增高及出生后血液前列腺素浓度的减少,动脉导管管壁肌肉收缩,使动脉导管管径逐渐缩小,最后关闭,形成动脉韧带。大部分足月儿生后3天内动脉导管可自然关闭,但早产儿却明显不同。早产儿动脉导管因平滑肌发育不成熟、动脉导管管壁对血管舒张因子敏感性增高以及氧诱导管壁收缩机制未完善,致使管壁不能形成缺血缺氧区,导致早产儿生后动脉导管持续开放,称为早产儿动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)。早产儿PDA的发生率与出生体重、胎龄呈负相关关系,出生体重越低、胎龄越小,PDA发生率越高。生后未闭的动脉导管使主动脉与肺动脉之间形成交通,动脉导管内血流顺压力梯度由主动脉分流入肺动脉,导致体循环血流量减少,肺循环血流量增多。若动脉导管内血流分流量小,患儿在临床上可无任何症状,称为无症状性PDA；若动脉导管内血流分流量大,使循环血量的变化超过机体代偿极限时,患儿会出现一系列临床症状及体征,如喂养困难、多汗、气促,胸骨左缘闻及收缩期或连续性杂音、心前区搏动明显、水冲脉、胸片提示肺充血或心脏增大等,称为症状性动脉导管未闭(symptomatic patent ductus arteriosus, sPDA),甚至严重的sPDA患儿可出现心力衰竭。sPDA早产儿可能由于体循环血流量减少,终末器官(脑、胃肠道等)血流灌注量减少,使终末器官受影响,出现脑室内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎等早产儿并发症,甚至危及生命。不仅仅如此,研究发现慢性肺疾病、脑室周围白质软化等早产儿远期并发症均与sPDA存在一定的相关性。鉴于PDA对早产儿近、远期预后的不良影响,对通过限液、机械通气等保守治疗无效的sPDA早产儿,国内外通常使用非选择性前列腺素合成酶抑制剂关闭动脉导管,以减少行手术治疗的必要性。但是,布洛芬、吲哚美辛等非选择性前列腺素合成酶抑制剂对消化系统、神经系统、泌尿系统均存在一定的副作用,再者,由于早产儿动脉导管存在自然关闭的可能,过早药物干预,可能导致早产儿过度治疗,增加早产儿出现药物不良反应的风险；若当确诊为sPDA才进行干预,不仅可能导致sPDA早产儿暴露于心脏高负荷的危险因素的时间延长,增加出现心功能障碍的概率,也可能使sPDA早产儿更长时间地受肺血量增加刺激,延长机械通气时间,使慢性肺疾病、早产儿视网膜病变等并发症的发生率升高,严重地影响早产儿的预后。因此,药物干预的时机选择显得尤为重要,需慎重考虑。若对动脉导管可自然关闭的早产儿不进行干预治疗,可减少药物的不良反应；若对一定会发生sPDA早产儿,在其症状及体征出现前即开始治疗,能使动脉导管及时关闭,亦可避免对PDA早产儿的过度治疗及降低其并发症的发生率。所以,早期识别sPDA的出现,对于sPDA早产儿临床治疗方案制定尤为重要。近年来,B型利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)成为早期预测sPDA指标之一。于1988年,BNP由日本学者Tetsuji Sudoh首次分离获得,自此以后,、国内外学者更加深入研究BNP。BNP主要由心室肌细胞合成并分泌,是当心室容量及压力负荷升高及心室壁受牵拉,心室肌受刺激产生的前B型利钠肽原前体的多肽经2次酶解后形成的有活性蛋白质,是诊断心力衰竭的特异性生化标志物。新生儿分娩后,随着脐带的结扎,新生儿由胎儿循环转换为生后循环,左心室压力与容量负荷增加,同时,新生儿肾脏清除功能发育未完善,导致新生儿生后BNP合成及分泌增加。因此,正常的新生儿出生后血液BNP浓度逐渐升高,于出生后第1天升至最高水平,之后开始逐渐下降并渐趋稳定水平,,但新生儿持续肺动脉高压、脓毒血症、窒息等会影响BNP血清浓度。Byung MC等在胎龄24-33周早产儿研究中发现,sPDA组早产儿生后第3天的血清BNP水平高于非症状性PDA(asymptomatic patent ductus arteriosus, asPDA)组,差异具有统计学意义,血清BNP诊断sPDA的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)下面积大,约0.997(95%CI0.991-1.004),以1110ng/l为截断点的敏感性、特异性分别高达100%、95.3%。国外多个研究显示,BNP是量化动脉导管分流量的有效指标。Byung MC等发现BNP与反映动脉导管分流量的指标一左房内径与主动脉根部内径比值(left atrial/aortic root diameter, LA/AO)呈正相关关系(r=0.726；P<0.001)；Joon Sik Ki等亦研究显示BNP与LA/AO呈高度正相关,相关系数为0.812(P<0.001)。氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)与BNP具有相似特性,均是由同一前体蛋白在内切酶的作用下裂解而成,以1：1的比例释放入血液。但BNP为有活性的蛋白质,半衰期较短,仅约22min,室温条件下仅可稳定约24小时,与BNP清除受体结合丧失生物活性,经肾脏清除,而NT-proBNP则无生物活性,半衰期长达120min,室温下可稳定超过72小时,经肾脏清除。因此,NT-proBNP半衰期更长、检测方便、检测时间窗更宽,在肾功能正常情况下,推测NT-proBNP可替代BNP作为预测早产儿sPDA出现的血清学指标,反映心室功能障碍与心脏容量过度负荷,量化早产儿动脉导管分流量。在国内文献中,探讨NT-proBNP与超声指标关系以及NT-proBNP早期诊断sPDA的价值的报道甚少。因此,本研究前瞻性研究sPDA早产儿的临床表现进展的同时,分析NT-proBNP与超声心动图指标相关性,以及早产儿血液NT-proBNP浓度预测sPDA的敏感度及特异度,探讨早期NT-proBNP水平对预测sPDA的临床价值。研究目的及意义1、探讨单纯以临床症状识别sPDA的时效性。2、分析NT-proBNP与超声心动图指标的相关性。3、研究NT-proBNP预测出生胎龄≤32周早产儿发生sPDA的价值,并获得NT-proBNP预测sPDA出现的最佳诊断值,指导临床早期识别sPDA的出现,及时干预,减少并发症的发生,改善预后。研究方法选择于2014年6月1日至2015年4月30日于广东省中山市博爱医院出生或出生后24小时内入院、出生胎龄≤32周,并于出生后48小时内检查超声心动图,确定存在动脉导管的早产儿为研究对象。记录研究对象的出生胎龄、出生体重、性别、出生日期、入科时间、出生方式、Apgar评分等一般资料,观察研究对象住院过程中是否出现新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、肺炎等疾病,记录早产儿确诊为sPDA前每日液体入量以及是否使用肺表面活性物质,监测早产儿呼吸状况情况、心脏杂音、水冲脉或心前区搏动明显、血压等临床表现,记录早产儿胸片是否提示肺血增多征象及心胸比例增大。于出生后第3天及第5天检测早产儿血清NT-proBNP水平并行超声心动图以检查动脉导管管径、动脉导管血流方向、LA/AO,根据患儿临床表现、超声心动图结果分为sPDA组及asPDA组。统计方法：分析单纯以呼吸状况情况、心脏杂音、水冲脉或心前区搏动明显、血压、胸片等表现识别早产儿sPDA的时效性；采用SPSS 20.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)描述,方差齐者组间比较采用成组t检验,方差不齐者组间比较采用Wilcoxon秩和检验；非正态分布计量资料以中位数及四分位数[M(P25,P75)]描述,组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分率(%)描述,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法；NT-proBNP水平与超声指标关系采用双变量相关分析；比较两sPDA组及asPDA组早产儿组间相同日龄血清NT-proBNP水平,ROC曲线确定血清NT-proBNP水平预测sPDA的敏感性、特异性。P<0.05为有统计学意义。研究结果本研究共69例早产儿纳入研究,其中sPDA组13例,男9例,女4例,胎龄30.0±1.7周,出生体重1367±249 g；asPDA组56例,男32例,女24例,胎龄30.8±1.4周,出生体重1454±265 g。sPDA组中,13例早产儿生后2-7天(平均3.7天)出现sPDA早期征象(心前区杂音、心前区搏动明显、呼吸恶化、心率加快等症状之一),生后7-16天(平均11天)才被诊断为sPDA。11例早产儿应用布洛芬干预治疗后,临床症状均好转,其中7例(64%)动脉导管关闭,另外4例(36%)动脉导管管径缩小。生后第3天,血清NT-proBNP水平与动脉导管管径、LA/AO呈正相关关系(分别r=0.856、0.713,均P<0.05)；生后第5天,血清NT-proBNP水平与动脉导管管径、LA/AO呈正相关关系(分别r=0.528、0.721,均P<0.05)。生后第3天、第5天,sPDA组早产儿血清NT-proBNP水平均高于asPDA组,差异有统计学意义(P<0.05)。生后第3天血清NT-proBNP诊断sPDA的ROC曲线下面积为0.949(95%CI：0.892-1.000,P<0.001),临界值为27035 pg/mL,约登指数为0.869,敏感度为92.3%,特异度为94.6%,阳性预测值为80.0%,阴性预测值为98.1%；生后第5天血清NT-proBNP诊断sPDA的ROC曲线下面积为0.924(95%CI：0.848-1.000,P<0.001),临界值为6411pg/mL,约登指数为0.852,敏感度为92.3%,特异度为92.9%,阳性预测值为75.0%,阴性预测值为98.1%。研究结论单纯以临床表现识别sPDA,存在延迟诊断的风险,可能会延长sPDA早产儿暴露于肺血量增加、心脏高负荷等危险因素的时间,影响sPDA早产儿预后。NT-proBNP可能是动脉导管分流量的量化指标。胎龄小于或等于32周的早产儿生后第3天及第5天血清NT-proBNP水平的检测均有助于早期预测sPDA,第3天及第5天预测sPDA的最佳预测值分别为27 035 pg/mL、6411 pg/mL。