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背景子痫前期(preeclampsia,PE)是一种妊娠期特发性疾病,全球发病率2%～8%[1],临床表现为妊娠20周后出现血压升高、蛋白尿、水肿以及器官损伤,是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因[2,3,4],近年来研究认为子痫前期的发病可能与子宫螺旋动脉重铸障碍、血管内皮细胞损伤、营养供应不足和遗传因素等有关[5],但子痫前期的确切分子机制尚不明确。目前,转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在子痫前期发病机制中的异常表达得到了广泛的认识,其是由许多具有共同生物学特性的信号分子组成的大家族,称为TGF-β超家族。TGF-β在机体的免疫调节、创伤修复、胚胎发育等方面都发挥着重要的作用,几乎所有组织细胞上都有TGF受体存在,可对众多的组织器官产生生物学效应。有研究显示人体胎盘中高表达的TGF-β1抑制滋养细胞浸润[6,7],并且在机体的免疫应答、组织修复及细胞凋亡等多种生理、病理过程中,Smads信号转导通路介导TGF-β1细胞因子信号发挥着极其重要的作用,相关研究表明,在各种组织/器官发育的病理条件中TGF-β1通过Smad2/Smad3和3ALK-5途径起核心作用[8]。转化生长因子β信号传导通过两种跨膜丝氨酸/苏氨酸受体激酶,Ⅰ型和Ⅱ型受体,结合细胞内磷酸化smad蛋白,包括受体调节型SMAD(SMAD1、2、3、5和8)、共同调节型SMAD(SMAD4)和两种抑制型SMAD蛋白(SMAD6和7)引起信号级联反应。特别是,SMAD2在TGFβ/激活素等信号转导过程中发挥重要作用,而抑制SMAD7的功能是抑制TGFβ/激活素信号通路。转化生长因子β配体与膜上特异性Ⅱ型受体结合,磷酸并激活Ⅰ型受体,激活的Ⅰ型受体依次磷酸化SMAD2或SMAD3,后者与SMAD4复合并转移到细胞核,在细胞核中激活或抑制靶基因的转录[9]。见图1。相关研究表明TGF-β1能诱导细胞中MMP-9的表达,引起细胞外基质和基底膜降解,从而促进细胞的迁徙和转移[10]。MMPs是一组含有锌元素等的内切酶,具有将细胞外基质降解的功能,其与子宫螺旋动脉重铸及胎盘形成密切相关。MMP-9作为胎盘形成重要的因子之一,可选择性的浸润子宫内膜,有利于胎盘着床[11]。此外有研究显示,妊娠期滋养细胞的侵袭力及血管生成等也与MMP-9的表达具有相关性[12]。终上所述,近年来研究发现TGF-β1与子痫前期发病机制密切相关,Smad蛋白和MMP-9在子痫前期的发病进展中亦发挥重要作用,但对于子痫前期中TGF-β1与Smad蛋白和MMP-9之间的关系研究甚少。国外有实验证实TGF-β1作为配体结合并激活其靶细胞膜受体,然后通过一定的信号转导通路发挥其分子效应[13]。然而,目前TGF-β1影响MMP9的表达及共同参与子痫前期发病具体机制的研究尚比较少见。目的本研究通过检测早发型重度子痫前期患者血清中转化生长因子β1(TGF-β1)和胎盘组织中Smad蛋白及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达水平,以探讨TGF-β1影响子痫前期发病的分子机制,从而为子痫前期的预测和治疗方案拓展新的思路和方法。材料和方法选择2018年6月至2018年12月在郑州大学第三附属医院收治的早发型重度子痫前期患者42例,选择同期在本院常规产检的正常妊娠产妇31例为对照组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组血清中TGF-β1的含量;选择同期于本院行剖宫产术分娩的早发型重度子痫前期患者24例,同期在本院产检并行择期剖宫产术分娩的22例正常妊娠孕妇作为对照,采用免疫组织化学法分别检测早发型重度子痫患者胎盘组织和对照组产妇胎盘组织中smad2、p-smad2、smad7和MMP-9蛋白的表达,并采用综合计分法对其进行半定量分析[14]。早发型重度子痫前期诊断标准以《妇产科学》(第9版)[5]为准;各组孕妇均排除内科合并症和其他产科并发症。本研究课题经我院伦理审查委员会批准通过,且所有研究对象对本课题相关内容知情。应用SPSS22.0统计软件对本研究数据进行统计学分析和处理,计量资料数据结果表示为均数±标准差(x±s),采用独立样本t检验进行两组间差异性比较;计数资料结果以(n,%)表示,采用χ2检验进行两组间差异性比较;受试者工作特征(ROC)曲线用于评价血清中TGF-β1表达水平的诊断效能,并确定相应的预测界值。以α=0.05为检验标准。结果1 两组孕妇血清中TGF-β1表达水平的比较ELISA结果分析显示,早发型重度子痫前期组孕妇血清中TGF-β1的表达浓度为(13.75±2.07)ng/mL,与正常妊娠组的(9.38±4.53)ng/mL相比较高,两组表达量比较,差异具有统计学意义(t=2.053,P<0.05)。2 两组孕妇胎盘组织中smad2、p-smad2、smad7和MMP-9蛋白阳性表达情况分别检测22例正常妊娠组胎盘组织和24例早发型重度子痫前期胎盘组织中smad2、p-smad2、smad7和MMP-9蛋白的相对表达,早发型重度子痫前期组smad2、p-smad2阳性表达明显强于正常妊娠组(P=0.019<0.05,P=0.001<0.05);早发型重度子痫前期组smad7、MMP-9阳性表达明显弱于正常妊娠组(P=0.02<0.05,P=0.039<0.05);两组蛋白表达情况比较,差异有统计学意义(P<0.05)。3.血清中TGF-β1表达水平在预测子痫前期中的价值ROC曲线分析显示,以11.35ng/mL作为预测子痫前期的TGF-β1浓度临界值,约登指数最大,其值为0.429,灵敏度和特异性分别为88.10%和54.80%,ROC曲线下面积为0.650。结论TGF-β1/Smad蛋白/MMP-9的异常表达可能参与早发型重度子痫前期的发病;且血清TGF-β1浓度可能对预测子痫前期的发生存在一定的价值。