β-内酰胺类抗生素是一类重要的也是最为广泛使用的抗生素,但是,抗生素的滥用导致了广泛的细菌耐药性。细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药机理之一是产生水解8-内酰胺环的β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶（MβLs）是β-内酰胺酶家族中的一类,它几乎水解所有的β-内酰胺类抗生素,但迄今没有任何可用于临床的MβLS抑制剂。对付细菌耐药的理想策略是研究和发展MβLs的抑制剂,以其与现有的抗生素协同来应对。显然,研究和发展MβLs的抑制剂具有重要的应用和学术价值。基于这一思想,本文进行了以下三方面的研究工作：1、通过改变氨基酸侧链和N末端的基团,成功合成了13个氨基酸硫酯化合物,酶抑制动力学研究结果表明,其中12个化合物对MβL L1有非常好的抑制效果,IC₅₀值达0.02-1.08州。抑菌实验表明,这些酶抑制剂可有效地协同抗生素,使其对耐药菌的MIC值降低4-8倍。Docking研究表明,N末端大的疏水基团使得抑制剂和L1的键合模型与L1和拉氧头孢水解产物的的键合模型非常相似。2、设计合成了5个依布硒衍生物,酶动力学方法测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,其中4个化合物对NDM-1和CcrA的IC₅₀值均小于0.1μM。抑菌实验表明,4个化合物分别协同抗生素对四种耐药菌表现出良好的抑制效果,其中2个致使抗生素的MIC值至少降低256倍!3、设计合成了14个唑基硫代乙酰胺,测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,这些化合物对NDM-1有很好的抑制效果,其中一个的IC₅₀值达到3.80 μM。