Gedatolisib是由辉瑞公司(Pfizer)研发的一种高度有效的PI3K/m TOR双重抑制剂。用于治疗急性骨髓性白血病,现处于临床III期,同时该化合物用于治疗实体瘤处于临床I期。本论文参考国内外文献和著作作为研究基础,结合目前研究现状,重新设计一条新的实用的Gedatolisib合成路线。本论文还对路线中各步单元反应进行优化探索,使其工艺更加绿色环保,具有工业放大的潜力。本文设计的路线采用汇聚式合成策略,将Gedatolisib分为两个关键片段,通过7步主要反应完成目标化合物合成。关键中间体21的合成,首先以二氰二胺和对硝基苯腈为原料,经过KOH碱催化实现均三嗪的成环,得到中间体6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(18),收率83%;然后通过Na H在的碱催化下,中间体18与2,2’-二氯乙醚实现吗啉环的关环后得到中间体4,4’-(6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二吗啉(20),收率80.1%;中间体20再经雷尼镍催化还原、氯甲酸苯酯酰化后得到关键中间体苯基(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯(21),两步收率88.3%。关键中间体22的合成,采用N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(10)为原料与对硝基苯甲酰氯反应,得到成酰化产物(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮(24),收率86.9%;然后加氢还原得到中间体((4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(22),收率91.3%。中间体21与22在三乙胺催化下经过酯的胺取代反应,合成目标分子Gedatolisib,收率77.1%。研究过程中结合相关文献和资料,对于关键步骤的合成原理和工艺条件进行了分析和探讨,论文的路线有以下优势:(1)反应路线采用汇聚的合成方法,符合合成工艺设计要求。(2)该药物合成采用了一种新的吗啉环成环的方法,以避免原有路线中高温条件下重金属Pd参与的Suzuki-Miyaura偶联。最终以Na H,DMF作为反应条件,65 ~oC反应2h,反应操作可靠,收率高。(3)合成路线中所使用到起始原料廉价易得,反应操作简单安全,无较复杂反应操作,纯化简单。所有反应温度控制在0-100 ~oC范围内,反应能耗较低。最终,本文得到一条新的实用的Gedatolisib抗癌症药物的十克级合成路线,优化后的工艺路线总收率为48.2%,纯度99.3%。