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背景致心律失常性右室心肌病(ARVC/D)以右室心肌纤维脂肪替换为主要病理特征,以右室心律失常和右室心功能下降为主要临床表现。相比于其他类型心肌病,ARVC/D以右室心肌受累为主,而左室心肌的病变程度较轻。目前对ARVC/D发病机制的研究发现,ARVC/D右室心肌的纤维脂肪替换与心肌脂肪酸代谢调节紊乱有关。这说明心肌的能量代谢重塑在疾病发生过程中发挥重要作用。但是,目前关于ARVC/D心肌的葡萄糖底物利用、氨基酸代谢、三羧酸循环和氧化应激代谢重塑过程,以及与ARVC/D右室心肌受累的关联尚不清楚。目的本研究的目的是探究ARVC/D左室与右室心肌的能量代谢改变,以从代谢角度解析ARVC/D右室心功能下降和右室心律失常的发生机制,以期为ARVC/D的临床治疗提供新的线索。方法马松染色检测非心衰心肌、扩张型心肌病(DCM)和ARVC/D患者的心肌纤维化和心肌细胞体积,并用Image-Pro Plus(IPP)软件进行定量分析。透射电子显微镜观察心肌细胞内脂滴沉积。qPCR检测心衰心肌标志物脑钠肽(BNP)的mRNA表达水平。Spearman相关分析比较超声心动图参数(RVD,LVEDD,LVEF)与心肌BNP的mRNA表达水平高低的相关性。qPCR检测7例非心衰心肌、8例DCM和8例ARVC/D患者的左室与右室心肌中参与脂肪酸底物利用、葡萄糖底物利用、谷氨酸代谢、三羧酸循环和氧化应激相关转运蛋白、转录因子、代谢酶的mRNA表达水平。超高效液相色谱质谱(UPLC-MS)技术检测26例ARVC/D患者的左室与右室心肌中主要代谢中间产物的含量。人线粒体DNA(mtDNA)检测试剂盒检测线粒体DNA拷贝数相对含量。TUNEL凋亡检测试剂盒检测心肌细胞凋亡。结果与DCM患者相比,ARVC/D患者左室扩张(49.50 ± 11.30mm vs.65.50 ±14.50mm,ARVC/D vs.DCM,LVEDD,P<0.001)和左室收缩功能障碍(43.50±19.90%vs.22.00±6.90%,ARVC/D vs.DCM,LVEF,P<0.001)程度较轻,但右室扩张程度(43.50± 13.00mm vs.27.00±4.30mm,ARVC/D vs.DCM,RVD,P<0.001)较重。ARVC/D右室心肌纤维化,肌纤维降解,心肌细胞体积增大,心肌细胞胞浆内可见明显的脂滴沉积。ARVC/D右室心肌BNP的表达水平比DCM右室高12.7倍。ARVC/D和DCM右室BNP的表达水平高低与右室内径(RVD)大小呈正相关关系(r=0.692,P=0.003)。ARVC/D左室心肌与DCM左室心肌BNP的表达水平之间没有显著差异(P=0.247)。ARVC/D和DCM左室BNP的表达水平高低与左室舒张末内径(LVEDD)(P=0.122)和左室射血分数(LVEF)(P=0.138)之间也没有显著相关性。与非心衰对照的左室与右室心肌相比,ARVC/D和DCM的左室与右室心肌中参与脂肪酸底物利用(SLC27A1,SLC27A6,FABP3,CPT1B,ACADVL,ACADS,PPARA)、甘油三酯平衡(GPAT2,PNPLA2,PLIN5)、葡萄糖底物利用(SLC2A4,PFKM,PKM,PDHB)、线粒体谷氨酸氧化(SLC1A5、GLUD1)、三羧酸循环(CS)的重要基因的mRNA表达水平下调或呈下降趋势。与DCM右室心肌相比,ARVC/D右室心肌中参与脂肪酸代谢(SLC27A1,SLC27A6,FABP3,CPT1B,ACADVL,ACADS,PPARA)、甘油三酯平衡(GPAT2,PNPLA2,PLIN5)、葡萄糖代谢(SLC2A4,PFKM,PKM,PDHB)、三羧酸循环(CS)的大部分基因的mRNA表达水平下调或呈下降趋势。与DCM左室心肌相比,ARVC/D左室心肌中上述基因的mRNA表达水平没有显著差异。我们发现,参与谷氨酰胺-谷氨酸代谢的酶类,如谷氨酰胺酶(GLS)、谷氨酸-氨连接酶(GLUL)、氨甲酰基-磷酸合成酶(CPS1),和抗氧化酶谷胱甘肽还原酶(GSR)的基因mRNA表达水平只在ARVC/D和DCM右室下调,而在ARVC/D和DCM左室却没有显著改变。此外,ARVC/D右室心肌中尿素循环代谢中间产物和谷胱甘肽(GSH)含量低于左室(P=0.0013),而氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量高于左室(P=0.0039)。与非心衰右室心肌相比,ARVC/D右室心肌线粒体DNA含量下降(P=0.0013)。ARVC/D右室残余心肌细胞存在显著的凋亡改变。结论第一,ARVC/D与DCM左室与右室心肌都存在脂肪酸、葡萄糖、谷氨酸底物利用下降和三羧酸循环障碍。但是,ARVC/D右室心肌能量代谢受损更加严重,产生能量减少,导致ARVC/D右室心功能下降。第二,ARVC/D右室心肌存在谷氨酰胺-谷氨酸代谢障碍和谷胱甘肽代谢稳态失衡,引起右室心肌氧化应激损伤,这可能与ARVC/D右室心肌电生理紊乱和心肌凋亡发生相关。