2019年全球1型和2型糖尿病患者人数约为4.63亿,2045年预计达到7亿,而中国是全球糖尿病患者人数最多的国家,现糖尿病人数为1.16亿,到2045年将达到1.5亿。但当今胰岛素给药为注射方式且需每日频繁注射,给患者带来极大的不便和痛苦,同时带来易低血糖风险,发展新型胰岛素给药方式是一个急需解决的世纪难题。与注射胰岛素相比,胰岛素口服给药能够模拟正常生理状态下内源性胰岛素分泌方式,无低血糖风险,且给药方便,患者顺应性好,是一种最理想的给药方式。但胰岛素直接口服容易被胃肠道酶降解失活,且胰岛素的分子量较大,膜通透性差,吸收效率低。微颗粒给药具有克服蛋白酶降解屏障和胃肠黏液层屏障的能力,且给药安全性可以得到保障,若改善给药效率,将是一种非常有潜力的口服给药策略。本研究通过合成与制备一种pH响应亲水性聚合物微球用于胰岛素口服给药系统,同时运用实验和耗散粒子动力学（DPD）模拟的手段对载胰岛素聚合物微球的结构-性能关系进行研究,主要研究内容如下:（1）为了克服胃酸环境下的酶降解障碍,首先合成了一种胃酸条件下疏水稳定、肠液条件下溶胀的pH响应共聚物P（HEMA-co-MAA）,用于胰岛素口服给药系统。该聚合物的临界聚集浓度（CAC）为6.5～87 mg/L,在低浓度下能自组装形成微球。DPD模拟发现聚合物微球的pH响应嵌段和疏水嵌段组成均匀分布的颗粒结构。微球载胰岛素后的粒径为700～1700 nm,载药量为7.1%～8.2%,包封率69.3%～74.1%。载胰岛素微球在模拟胃液（SGF）条件下10 h的释放量约为50%,药物分散在聚合物微球的pH敏感相,容易直接扩散到水中发生突释现象;同时模拟肠液（SIF）的释放量达90%,说明pH响应嵌段和疏水嵌段组成的聚合物微球能促进胰岛素完全释放。最后采用CCK-8法进行了细胞毒性实验,细胞存活率均在90%以上,说明该聚合物微球具有良好的生物相容性。（2）为进一步提高载胰岛素P（HEMA-co-MAA）聚合物微球的载药和释放性能,同时提高聚合物微球克服胃肠黏液层屏障的能力,合成一种具有pH响应两亲性嵌段共聚物P（PLAMA-co-MAA）-b-PPEGMA用于胰岛素口服给药系统。该两亲性嵌段共聚物与胰岛素能在pH=5条件下自组装形成具有核壳结构的聚合物微球,DPD模拟发现P（PLAMA-co-MAA）嵌段均匀分布在核层,亲水性PPEGMA嵌段均匀分布在壳层。亲水性微球载胰岛素后的粒径为250～300 nm,其载药量和包封率分别为10.1%～13.6%、76.4～83.5%,具有较好的载药能力。载胰岛素微球在SGF条件下10 h的释放量不超过20%,胰岛素药物分散在聚合物微球的pH敏感核层,pH敏感核层与亲水性壳层形成的界面能有效避免胰岛素直接扩散到水中,大大降低了药物突释;在SIF的释放量达85%,亲水性壳层对pH敏感核层的影响较小,胰岛素释放比较完全。细胞毒性评价结果表明P（PLAMA-co-MAA）-b-PPEGMA聚合物微球具有良好的生物相容性,适用于口服胰岛素给药系统。（3）与P（HEMA-co-MAA）聚合物微球相比,两亲性嵌段共聚物P（PLAMA-co-MAA）-b-PPEGMA微球的粒径更小且具有更好的载药性能和pH敏感响应释放性能。为进一步研究聚合物微球的微结构-性能关系,采用DPD方法模拟P（PLAMA-co-MAA）-b-PPEGMA聚合物微球的形成过程,研究了制备工艺条件对载药微球结构的影响。结果表明药物和两亲性聚合物能形成药物层/具有pH敏感性的疏水层/亲水层的多层结构。其中药物和P（PLAMA-co-MAA）嵌段互相贯穿形成具有pH敏感性的疏水层,该疏水层能降低药物在SGF条件下的突释,且能促进药物在SIF条件下的完全释放,同时PPEGMA亲水层将有利于聚合物微球克服胃肠黏液层屏障。研究结果表明,pH敏感P（PLAMA-co-MAA）-b-PPEGMA聚合物亲水性微球具有良好的载药能力和pH敏感释放性能,有利于克服蛋白酶降解屏障和胃肠黏液层屏障,是一种潜在的口服胰岛素给药系统。