【摘 要】
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细胞的DNA损伤后应答对于靶向杀灭肿瘤细胞、维持正常细胞的基因组稳定性具有重要意义。增殖细胞核抗原（PCNA）在DNA损伤后应答中起核心作用。PCNA在不同DNA损伤修复通路中的功能受其泛素化的调控:化疗药与DNA形成的烷基化和链内交联加合物,诱导Rad18、SHPRH、HLTF等E3连接酶介导PCNA的单/多泛素化,其中抑制PCNA单泛素化具有降低TLS介导的肿瘤耐药性的潜力。氧化损伤是神经退性
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细胞的DNA损伤后应答对于靶向杀灭肿瘤细胞、维持正常细胞的基因组稳定性具有重要意义。增殖细胞核抗原（PCNA）在DNA损伤后应答中起核心作用。PCNA在不同DNA损伤修复通路中的功能受其泛素化的调控:化疗药与DNA形成的烷基化和链内交联加合物,诱导Rad18、SHPRH、HLTF等E3连接酶介导PCNA的单/多泛素化,其中抑制PCNA单泛素化具有降低TLS介导的肿瘤耐药性的潜力。氧化损伤是神经退性疾病中常见的损伤类型,能够诱导MSH2/MSH6介导的PCNA的泛素化。然而不同损伤诱导的PCNA泛素化的调控机制及其在不同DNA修复通路中生理意义仍待研究。（1）本文筛选了调控甲基磺酸甲酯（MMS）诱导的PCNA泛素化水平的分子,创新性提出了ATX3与Rad18和SHPRH形成三元复合物,促进Rad18与SHPRH的相互作用,并建立ATX3调控PCNA泛素化的模型:ATX3通过介导Rad18与SHPRH之间泛素链的转移,调控PCNA的多泛素化,进而调控PCNA下游通路,抑制TLS的激活。此项研究不仅发现了PCNA活性和稳定性调控的新机制,还阐明了在不同DNA损伤下ATX3在PCNA介导的肿瘤耐受性中的重要作用,为耐药性肿瘤治疗提供了新靶点。（2）本研究发现ATX3增强H2O2诱导的DNA氧化损伤后PCNA的多泛素化,并激活了BER修复通路。ATX3调控非依赖于MSH2/MSH6的PCNA高分子量多泛素化,在细胞氧化损伤的修复中发挥作用。研究ATX3调控PCNA泛素化水平激活的BER通路,对揭示SCA3的发病机制,寻找治疗靶点具有积极意义。
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