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人类常染色体显性遗传性多囊肾疾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是一组常见的以双肾形成多个进行性增大囊肿为主要特征的单基因遗传病。ADPKD主要由PKD1和PKD2两个基因突变引起,基因产物分别为Polycystin-1(PC1)和Polycystin-2(PC2)。为揭示ADPKD发病机制,研究者们构建了一系列相关动物模型。其中,Pkdl和Pkd2的纯合基因敲除小鼠在胚胎期死亡,肾内出现大量囊肿。此外,在心脏、脑、胰腺和肝等多种组织器官出现异常。Pkd2的纯和基因敲除小鼠表现出胚胎致死现象。该基因型小鼠胚胎期出现全身水肿,局灶性出血和胰腺囊肿以及心脏结构和发育异常。为了更好在体内研究PC2的功能以及囊肿生成的机制,本研究首先建立了一个新型PKD2转基因小鼠模型(PKD2tg)。该转基因小鼠模型中PC2显著表达于心脏、肾脏和肝脏等器官。研究发现PC2的过表达未引起PKD2转基因小鼠产生任何明显的病理表型。半合子PKD2tg7转基因小鼠(PKD2+/tg7)和纯合PKD2tg7转基因小鼠(PKD2tg7/tg7)均具有正常的生存期；且组织学检测未见肾脏、肝脏和胰腺出现异常病变；血清检测发现尿素氮、血肌酐、尿酸和转氨酶等水平正常,未出现肾功能和肝功能异常。我们将Pkd2基因敲除杂合子小鼠(Pkd2+/-)与PKD2转基因小鼠模型(PKD2tg7)交配,以产生野生型、PKD2+/tg7小鼠、PKD2tg7/tg7小鼠、Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠和Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠,进一步观察异位过表达PKD2对挽救Pkd2基因的纯合缺失而导致的疾病表型所产生的影响。我们的实验结果证实外源PKD2转基因的小鼠克服了Pkd2纯和基因敲除小鼠胚胎致死,并且该挽救作用具有明显的PKD2转基因剂量依赖效应。PKD2转基因的高表达足以弥补Pkd2纯合子缺失小鼠PC2的缺失。Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠和Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠可正常出生和存活。通过Kaplan-Meier生存曲线统计分析发现,约有一半数量的Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠生存时间不超过6个月,而半数Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠的生存时间达到12个月,说明异位过表达PKD2可以延长Pkd2基因的纯合缺失小鼠的生存期。组织学检测发现,随年龄的增长,Pkd2-/-:PKD2+/tg7和Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠肝脏和肾脏表现不同程度的管道扩张和囊肿生成。但Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠肝肾囊肿表型较轻。血清检测尿素氮、血肌酐、尿酸和转氨酶等水平显示Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠的肝功能和肾功能高于Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠。Pkd2-/-:PKD2tg7/tg7小鼠挽救作用高于单一转基因拷贝Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠。免疫荧光染色发现Pkd2-/-:PKD2+/tg7小鼠肾脏细胞增殖水平较高而凋亡水平未见异常。我们的研究结果显示PKD2转基因小鼠模型(PKD2tg)功能性重塑表达PKD2可以挽救由于Pkd2基因的纯合缺失而导致的疾病表型,且该挽救作用具有显著的剂量依赖效应。我们的研究揭示了PC2在哺乳动物胚胎发育及器官生成过程中的功能,并为ADPKD的基因治疗提供了新的视角。