本论文共由五部分组成,第一部分综述了蛋白激酶B及其抑制剂的研究进展,第二部分为PKB抑制剂的设计合成及活性测试,第三部分是1,2,5-三取代-4,5-二氢-1H-咪唑类化合物的固相合成方法研究,第四部分是具有胆碱酯酶抑制活性的加兰他敏衍生物的设计合成,第五部分为5,9-环-1,11-环氧-孕甾-16-烯-3,20-二酮的“一锅法”合成。蛋白激酶B (PKB)是一种丝氨酸／苏氨酸激酶,属于AGC激酶家族,因在促进肿瘤细胞的存活和增殖方面发挥着关键的作用,它已成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶标。近来,针对PKB的不同作用机制的抑制剂陆续被研发出来。本论文第二部分针对PKB蛋白结构特点及在前人研究的药物构效关系基础上,设计合成了三类蛋白激酶B抑制剂化合物库。其中,77个为磺酰胺化合物,10个为含酰胺结构的磺酰胺化合物,15个为含联苯结构的1,2,4-三氮唑类化合物。大部分化合物都进行了体外肿瘤细胞的抑制实验。结果表明,部分磺酰胺化合物对所选的肿瘤细胞有一定的增值抑制作用,有5个化合物对所选人癌细胞株的细胞毒活性都要强于阳性对照H-89和达沙替尼。含联苯结构的1,2,4-三氮唑类化合物对所选细胞株的抑制作用则相对较弱。构效关系分析表明,磺酰胺化合物R3,R4位取代基对其抗肿瘤活性有较大的影响。目前,一些活性较高的化合物正在进行进一步的激酶抑制及相关作用机制研究。论文第三部分是1,2,5-三取代-4,5-二氢-1H-咪唑类化合物的固相合成方法研究。该法主要以氨基酸和羧酸化合物为构建砌块,N-二氯亚甲基-N,N-二取代铵为环化试剂。我们共合成得到了10个1,2,5-三取代-4,5-二氢-1H-咪唑类化合物。该方法可用于快速合成组合化合物库。论文第四部分是具有胆碱酯酶抑制活性的加兰他敏衍生物的设计合成。阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,目前研究显示大脑中p淀粉样多肽(Aβ)的聚集和沉降可能是AD发病的主要原因,但由于AD的确切病因和发病机制至今仍不十分清楚,到目前为止,主要应用胆碱酯酶抑制剂减少乙酰胆碱的分解,提高脑内乙酰胆碱的浓度来治疗AD。加兰他敏是一种中枢作用的可逆性胆碱酯酶竞争性抑制剂,其活性较他克林稍弱,但耐受性良好,无肝毒性。我们希望通过对加兰他敏的D环进行结构改造,用一个连接链连接同时连接加兰他敏和一个含氮药效团,以期得到一类能同时和乙酰胆碱酯酶(AChE)中心位点及外周位点进行结合的的双价抑制剂,用于对AD的治疗。我们设计合成了20个全新结构的加兰他敏衍生物,并测试了它们的胆碱酯酶抑制活性。结果表明,所有的这些化合物都显示了较高的乙酰胆碱酯酶抑制活性。其中,一个加兰他敏D环上含有一个已基苄基哌啶的衍生物40的活性最高(IC50=5.62 nM).用AutoDock程序进行的分子对接研究显示该化合物和乙酰胆碱酯酶有比较高的相互作用。论文第五部分报道了“一锅”合成5,9-环-1,11-环氧-孕甾-16-烯-3,20-二酮的一种新方法。该法以9-溴-11-羟基孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮为原料,以绝对乙醇和雷尼镍为试剂,通过两次成环反应立体选择性的得到5,9-环-1,11-环氧-孕甾-16-烯-3,20-二酮,收率较高。产物绝对构型也通过X射线衍射晶体分析进行确证。