【摘 要】
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本实验室前期研究结果表明,异紫堇定碱衍生物（derivate of Isocorydine,d-ICD）能够抑制肝细胞癌细胞的体内外的增殖、转移及增加其对化疗药物的敏感性。在d-ICD处理的肝细胞癌细胞系SMMC-7721和Huh-7的全基因组表达谱芯片中检测分析中发现,TCF12基因表达下调。因此本研究对TCF12在肝细胞癌中的功能和机制进行了研究。转录因子12（Transcription fa
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81773152）
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本实验室前期研究结果表明,异紫堇定碱衍生物（derivate of Isocorydine,d-ICD）能够抑制肝细胞癌细胞的体内外的增殖、转移及增加其对化疗药物的敏感性。在d-ICD处理的肝细胞癌细胞系SMMC-7721和Huh-7的全基因组表达谱芯片中检测分析中发现,TCF12基因表达下调。因此本研究对TCF12在肝细胞癌中的功能和机制进行了研究。转录因子12（Transcription factor 12,TCF12）,属于A型碱性螺旋-环-螺旋（basic Helix-Loop-Helix,b HLH）蛋白家族成员之一,1991年首次在人He La细胞中分离鉴定。TCF12广泛表达于许多组织及细胞中,主要负责细胞的发育和分化,如肌细胞生成、淋巴细胞发育、神经细胞生长及间充质细胞分化等。近年来研究发现其在多种肿瘤中发挥着促癌或抑癌的作用,但其在肝细胞癌中的功能和机制尚无报道。本研究首先利用Western blot检测了原发性肝细胞癌患者组织样本中TCF12蛋白的表达,结果显示肝细胞癌组织中TCF12蛋白表达水平明显高于配对的癌旁肝组织。进一步我们构建了TCF12稳定过表达细胞系Li7、MHCC-LM3、SMMC-7721,并进行了相关的体内外功能实验。结果显示TCF12稳定过表达能够促进肝细胞癌细胞的体内外增殖、转移能力;而在Hep3B、Huh7细胞中稳定干扰TCF12后,细胞体内外的增殖和转移能力受到明显抑制。通过RNA-Seq测序筛选差异表达基因,Real-time PCR进一步验证显示CXCR4变化最明显。TCF12通过直接与CXCR4启动子结合促进其转录,进而通过MAPK/ERK、PI3K/AKT信号通路促进肝细胞癌细胞的生长、迁移和侵袭。免疫组化染色显示,TCF12高表达患者预后更差,TCF12与CXCR4在原发性肝细胞癌组织中表达呈正相关。综上所述,本研究首次揭示了TCF12在肝细胞癌中通过直接上调CXCR4的表达促进肝细胞癌的发生发展。同时,TCF12与肝细胞癌患者的不良预后存在明显相关性,可以作为肝细胞肝癌潜在的标志物。
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