异喹啉类生物碱在自然界中分布广泛。因其因结构多样而具有广泛的药理理活性,包括抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等功能。近10年来异喹啉类生物碱在抗菌、抗氧化、抗疟、抗肿瘤、抗HIV方面的药理理活性以及构效关系等方面的研究取得了新进展,发掘出新的特征性基团或结构,为寻找活性先导化合物、合理设计药物分子提供了依据。野罂粟碱(nudicauline)是一种具有强镇咳和镇痛作用且不成瘾的吗啡类异喹啉生物碱。因此设计了两条野罂粟碱的合成路线,本文在合成过程中分别得到了中间产物3’,4’-二甲氧基苯甲乙酰基-3,4-二氧亚甲基苯乙胺和其类似物4’-甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺,中间产物3,4-二氢-1-3’,4’-二甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉和其类似物3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉等四个化合物,并对它们进行了初步药理活性研究和类药性考察。MTT试验结果证实:中间体3’,4’-二甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺和4’-甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺对H2O2损伤心肌细胞具有明显的保护作用。对于一个新化合物,确定其最佳生物活性是一项耗时费力、工作量很大的研究,在广泛的活性筛选前对其药动学性质和安全性的预测是必要的。因此本文第三部分对野罂粟碱和两种中间体作了类药性(drug-likeness)虚拟评价,以期能指导后继的分子设计和活性筛选工作。分析结果表明,这三种小分子具有成为药物先导化合物的可能。。拟定的合成路线:(见下页图)方法:1.以马尿酸为主要原料合成3,4-二甲氧基苯乙酸。再以此酰化胡椒乙胺,得到3,4二甲氧基苯乙酰-3’4’-二氧次甲基苯乙胺,这是Bischler -Naperalski环化反应的第一步。然后用POCl3脱水关环形成异喹啉骨架再经甲基化和还原等方法,合成1,2,3,4-四氢-1-3’,4’-二甲氧基苄基-6,7-二氧次甲基-N-甲基异喹啉,该化合物电解还原后得到野罂粟碱。2.以4-甲氧基苯甲醛为起点合成3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉3.中间产物的活性研究实验采用MTT显色法验证了3’,4’-二甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺和4’-甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺H2O2损伤心肌的的保护作用。用扭体法和热板法分析3,4-二氢-1-3’,4’-二甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉和3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉的镇痛作用。结果:1.以3,4,-二甲氧基苯甲醛和马尿酸为原料经由亲核取代,消除反应使苯环上连上氧代二氢噁唑,碱性水解成酸后再脂化得3,4-二甲氧基苯乙酸甲脂,蒸馏后水解得到3,4-二甲氧基苯乙酸。2. 3,4-二甲氧基苯乙酸和胡椒乙胺在无任何溶剂加热的情况形成酰胺,然后以三氯氧磷为脱水剂的关环,并未得到象大多数文献上报道的此类反应应该得到的苄基二氢异喹啉,而是得到了苯甲酰基异喹啉,此反应未见报道。3.以4-甲氧基苯甲醛为起点合成3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉4.对-甲氧基苯乙酸和胡椒乙胺加热回流形成酰胺,然后在以三氯氧磷为脱水剂的情况下关环,得到了苯甲酰基异喹啉。5. 3’,4’-二甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺和4’-甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺的MTT显色试验用以上两化合物预处理的H2O2损伤心肌组的OD值要远大于H2O2损伤心肌组的OD值,确定此两种化合物对心肌细胞的H2O2有保护作用。6. 3,4-二氢-1-4-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉和3,4-二氢-1-3’4’-二甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉的扭体法试验和热板试验扭体法实验结果显示:用药组的小鼠比对照组扭体有显著减少。但热板法显示用药组小鼠舔后足的时间并不比对照组晚。结论:1.本实验采用的合成路线简易、重复性好,可以此合成一系列苄基异喹啉同系物,进行活性筛选。2.根据试验结果推断:产物3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉和3,4-二氢-1-3’4’-二甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉具有抗炎的作用但无镇痛作用。需作进一步的研究。3.初步药理试验得出中间体3’,4’-二甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺4’-甲氧基苯乙酰-3,4-二氧亚甲基苯乙胺对H2O2损伤心肌细胞具有明显的保护作用。其机理可进一步考证,通过成熟的合成工艺制得该列同系物,通过一系列药效学和药动学实验来建立其构效关系,以得到优良的心血管用药。4.类药性虚拟评价分析结果表明,野罂粟碱和中间产物3,4-二氢-1-4’-甲氧基苯甲酰基-6,7-二氧亚甲基异喹啉和3,4-二氢-1-3’4’-二甲氧基苯甲酰基-6, 7-二氧亚甲基异喹啉从结构和其本身的一些性质上看很有可能成为药物先导化合物,为进一步的结构修饰和药效学研究作出理论指导。