【摘 要】
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目的:基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用。方法:1.采用宏基因组学方法,从慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库,利用高通量测序技术分析样品所包含的全部微生物的群体基因组成,对慢性HBV感染免疫耐受期肠道菌群的多样性和特异性进行分析,找出慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群。2.基于超高效液相色谱质谱Q
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目的:基于宏基因组学及代谢组学探究慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群在NK细胞功能耗竭中的作用。方法:1.采用宏基因组学方法,从慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库,利用高通量测序技术分析样品所包含的全部微生物的群体基因组成,对慢性HBV感染免疫耐受期肠道菌群的多样性和特异性进行分析,找出慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群。2.基于超高效液相色谱质谱QE联用技术的代谢组学方法,得出慢性HBV感染免疫耐受期粪便标本代谢组学数据。通过对代谢组定性定量结果进行单变量分析统计和多元变量分析统计,筛选出显著差异代谢物,对显著差异代谢物进行一系列生物信息学分析,如差异代谢物的KEGG分析、差异代谢物的代谢通路分析和差异代谢物ROC分析。3.采用微生物组与代谢组关联分析法,探究慢性HBV感染免疫耐受期核心差异代谢物与慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群的相关性,找出与慢性HBV感染免疫耐受期特殊肠道菌群密切关联的代谢物。4.通过体外细胞干预实验,验证特殊代谢物对慢性HBV感染免疫耐受期患者PBMCs组成和比例的影响以及对NK细胞功能的影响。结果:1.与健康对照组和慢性HBV感染免疫活跃期组相比,慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便微生物群落结构在门、纲、目、科、属水平上呈现出明显不同的组成。表现为:有害菌和机会致病菌丰度增加,而有益菌丰度减少。2.慢性HBV感染免疫耐受期在门水平上显著优势肠道菌群为拟杆菌门;在科水平上的显著优势菌群为普雷沃氏菌科（拟杆菌门-拟杆菌目）,巴斯德氏菌科（变形杆菌门-巴斯德氏菌目）和产碱菌科（变形菌门-伯克氏菌目）;在属水平上的显著优势菌群为普雷沃氏菌属和Alloprevotella属（拟杆菌门-普雷沃氏菌科）,Sutterella属（变形菌门-产碱菌科）,嗜血菌属（变性菌门-巴斯德氏菌科）和Senegalimassilia属（放线菌门-Coriobacteriaceae科）。3.与健康对照组相比,慢性HBV感染免疫耐受期患者粪便中共筛选出85个差异代谢物,其中57个下调,28个上调。85个差异代谢物中有45个是二级精确匹配代谢物,其中16个下调,29个上调。差异代谢物主要参与蛋白质消化与吸收代谢通路,矿物质吸收代谢通路,甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢通路,氨酰基t RNA的生物合成代谢通路,癌症的中央碳代谢,氨基酸的生物合成,2-氧代羧酸代谢通路,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成中。4.1-（3-氨基丙基）-4-氨基丁醛、美司钠和7-甲基腺嘌呤与显著差异肠道菌群关系最密切。其中,1-（3-氨基丙基）-4-氨基丁醛和美司钠与IA期患者和健康对照组的特殊肠道菌群呈正相关,而与IT期患者特殊肠道菌群呈负相关,而7-甲基腺嘌呤与IT期患者特殊肠道菌群呈正相关,而与H组和IA组显著优势肠道菌群呈负相关。5.美司钠能促使PBMCs中NK细胞（CD16+CD56+）比例增加,突出表现为NKT细胞（CD3+CD16+CD56+）比例增加;而7-甲基腺嘌呤能使PBMCs中NK细胞（CD16+CD56+）比例降低,突出表现为使NKT细胞（CD3+CD16+CD56+）比例降低。美司钠能促进NK细胞胞内IFN-γ、TNF-α、Perforin和Granzyme B的表达,而7-甲基腺嘌呤则抑制NK细胞胞内IFN-γ、TNF-α、Perforin和Granzyme B的表达。结论:1.慢性HBV感染免疫耐受期存在肠道菌群紊乱,表现为有害菌和机会致病菌丰度增加,而有益菌丰度减少。2.Alloprevotell、Prevotella＿2可能通过产生7-甲基腺嘌呤参与了HBV免疫耐受。3.美司钠能提高PBMCs中NK细胞比例,增强NK细胞抗病毒能力。
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