【摘 要】
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目的:宫颈癌的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程。除了公认的人乳头瘤病毒（HPV）作为主要病因之外,尚有其他蛋白分子在宫颈癌发生发展中起到促进作用。Legumain（LGMN）是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,同时与多种肿瘤的形成密切相关,但在宫颈癌形成中的作用尚不明确。本研究将探讨Legumain蛋白与宫颈病变程度的关联,以及HPV16关键致癌基因E6通过调控Legumain并
【基金项目】
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国家自然科学基金“间充质干细胞外泌体microRNA对压力性尿失禁阴道前壁胶原代谢的调控机制（编号:81971365）”
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目的:宫颈癌的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程。除了公认的人乳头瘤病毒（HPV）作为主要病因之外,尚有其他蛋白分子在宫颈癌发生发展中起到促进作用。Legumain（LGMN）是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,同时与多种肿瘤的形成密切相关,但在宫颈癌形成中的作用尚不明确。本研究将探讨Legumain蛋白与宫颈病变程度的关联,以及HPV16关键致癌基因E6通过调控Legumain并影响宫颈癌细胞增殖和转移的分子机制,为深入探究宫颈癌的发病机制和探寻宫颈癌早期诊断分子标志物提供理论依据。方法:人群实验:收集2019年1月～2020年12月山西白求恩医院完整临床病理资料及病理组织切片242例,其中包含正常宫颈妇女（50例）,子宫颈上皮内瘤1级（CIN1）46例、子宫颈上皮内瘤变II级（CIN2）49例、子宫颈上皮内瘤变III级（CIN3）47例、宫颈鳞状细胞癌患者（SCC）50例为分析对象,通过对其宫颈病理组织学标本进行免疫组织化学染色,检测Legumain蛋白在宫颈病变细胞内表达情况,并根据在细胞内染色强度和阳性细胞占比对Legumain表达的强弱进行分级,进而采用综合评分法,分析不同级别宫颈病变间Legumain蛋白的表达差异及与宫颈病变的关联强度。体外实验研究:利用慢病毒构建稳定敲低HPV16 E6的宫颈癌Si Ha细胞系,通过Western blot技术和细胞免疫荧光技术分析HPV16 E6对Legumain表达的影响。同时,利用si RNA干扰技术敲低Si Ha细胞内Legumain的表达,鉴定Legumain的敲低效果后,通过MTT法、划痕实验分别检测宫颈癌细胞增殖和迁移。结果:1.LGMN与宫颈癌变的关系:CIN1和CIN2患者组织中LGMN蛋白阳性率分别为21.7%和34.7%,而宫颈癌和CIN3患者组织中LGMN蛋白分别为36.0%和53.2%,远高于宫颈正常组织（χ~2=37.256,P＜0.001）。LGMN阳性率随着宫颈病变级别的升高呈现增长趋势（χ~2=25.268,P＜0.001）。另外以正常宫颈和CIN1组LGMN蛋白表达量为参照,LGMN阳性者罹患CIN3的风险是阴性者的4.091倍（95%CI:1.655-10.113）,罹患宫颈癌的危险也增加（OR=2.025,95%CI:0.817-5.020）。2.HPV16 E6对LGMN表达的影响:慢病毒转染后HPV16 E6基因敲低Si Ha细胞株中E6蛋白表达量明显低于对照组（P＜0.001）。LGMN与E6共定位于细胞浆和细胞核,HPV16 E6敲低组LGMN蛋白表达量明显低于对照组（P＜0.01）。3.LGMN对宫颈癌细胞增殖和迁移的影响:si RNA干扰Si Ha细胞中LGMN基因的表达量明显低于对照组（P＜0.01）。LGMN基因敲低组24-48h增殖速率明显低于对照组,而48-72h差异不明显。划痕实验发现在划痕48h后,敲低组细胞迁移率明显低于对照组,但尚未达到统计学意义。结论:本研究发现Legumain蛋白的表达与宫颈病变严重程度呈正相关;Legumain在HPV16 E6调控下参与宫颈癌的增殖和迁移,但具体机制还有待进一步的研究。
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