论文部分内容阅读
目的:随着社会经济的发展,人们生活水平的明显提高、寿命的延长,糖尿病（Diabetic Mellitus,DM）的患病率逐年快速上升。DM及其并发症不仅严重影响患者的健康及生活质量,而且给社会带来巨大经济负担。DM增加心血管疾病（Cardiovascular Disease,CVD）风险,CVD是2型糖尿病（Type 2 Diabetic Mellitus,T2DM）患者死亡和致残的重要原因之一,目前美国糖尿病学会（American Diabetes Association,ADA）指南已经强调了糖尿病患者控制心血管危险因素对预防或减少动脉粥样硬化心血管疾病风险的重要性。目前已知与糖尿病和动脉粥样硬化相关的病理机制包括血脂异常、高血糖与AGEs产生、炎症和氧化应激增加等。颈动脉内膜中层厚度（Carotis intima-Media Thickness,CIMT）近年来被认为是2型糖尿病动脉粥样硬化的亚临床标记物,可以用来预测未来的心血管和缺血性卒中发生率。尽管目前已经积极控制血糖及血脂治疗,仍然不能阻止糖尿病及其血管并发症的发生和发展,因此迫切需要新的指标预测糖尿病动脉粥样硬化发展的风险。维生素D缺乏是一个全球关注的问题,全世界约有10亿人的维生素D水平降低。越来越多的研究表明,维生素D不仅影响骨骼代谢,而且与CVD、高血压、血脂异常和T2DM密切相关,但目前已有的报道多为横断面研究,而关于维生素D对糖尿病大血管病变保护作用的前瞻性研究则罕有报道。因此,我们首先对2型糖尿病患者开展横断面研究,明确糖尿病人群的维生素D缺乏患病率;再选择伴有维生素D不足或缺乏并且血糖、血脂控制相对平稳的2型糖尿病患者给予分层补充维生素D治疗,观察治疗前后糖脂代谢指标、炎症因子、氧化应激指标以及CIMT的变化,以阐明维生素D对糖尿病大血管保护作用的可能机制。（1）采用横断面分析2型糖尿病人群的25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]水平及维生素D缺乏患病率;探讨2型糖尿病人群血清25（OH）D水平与血糖、血脂等临床特征之间的相关性;（2）通过给予2型糖尿病患者分层补充维生素D,比较治疗前后血糖、血脂指标、炎症因子[白介素-2（Interleukin-2,IL-2）、白介素-6（Interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）]、氧化应激指标[超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）、丙二醛（Malonic dialdehyde,MDA）、总抗氧化能力（Total antioxidant capacity,TAOC）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase,GSH-Px）]以及CIMT的变化;Logistic回归分析CIMT的影响因素。探讨维生素D影响颈动脉内膜中层厚度可能的作用机制及剂量,为进一步防治糖尿病血管病变提供数据和理论基础。方法:第一部分:选择2017年1月至2018年12月就诊于我院的1800例2型糖尿病患者,符合糖化血红蛋白在5.0-8.5%之间,进行横断面调查,采集患者的一般临床资料;静脉采血统一检测血清25（OH）D、血糖、血脂等生化指标水平;探讨在2型糖尿病人群中,血清25（OH）D水平的分布规律及维生素D缺乏患病率;并根据血清25（OH）D水平四分位数分组,比较各组间的人口学特征;分析各组维生素D水平、血糖代谢指标、血脂代谢指标等差异,通过spearman相关性分析探讨25（OH）D水平与血糖、血脂相关指标的关系。第二部分:选择2017年1月至2018年6月在我院就诊的糖尿病患者400例,符合近一年血糖及血脂治疗方案相对稳定且25（OH）D<30ng/ml,随机分为对照组及干预组,对照组给予维持原治疗方案+生活方式指导,干预组在原治疗方案+生活方式指导的基础上,按照25（OH）D水平给予分层补充维生素D治疗:25（OH）D<10ng/ml,予口服维生素D3 1200 IU/日;25（OH）D 10-20 ng/ml,予口服维生素D3800 IU/日;25（OH）D 20-30 ng/ml,予口服维生素D3 400 IU/日,每三个月进行安全性评价及维生素D补充剂量的调整,干预12个月后复测与基线相同的指标[25（OH）D、血糖、血脂、炎症因子、氧化应激指标、CIMT],分析治疗前后血糖代谢指标、血脂代谢指标、炎症因子、氧化应激指标、CIMT的变化,探讨CIMT的影响因素及维生素D的可能作用机制。结果:第一部分:（1）入组2型糖尿病患者平均25（OH）D浓度为（17.83±8.01）ng/ml。其中仅6.61%的患者为维生素D充足[25（OH）D≥30ng/ML],66.01%的患者存在维生素D缺乏[25（OH）D<20 ng/m L]。（2）40岁以下患者的维生素D缺乏患病率为15.72%,40岁-60岁的患病率为17.11%,60岁以上的患病率为33.28%。随年龄的增长,2型糖尿病患者中维生素D缺乏的患病率逐渐增加。（3）根据血清25（OH）D水平,按照中位数和P25、P75分为Q1-Q4组,四组维生素D水平:Q1（9.17±2.02）ng/ml,Q2（14.37±1.35）ng/ml,Q3（19.17±1.69）ng/ml,Q4（28.54±6.67）ng/ml。25（OH）D水平在Q4组最高,年龄最小、病程最短、冬春季节就诊比例最低（P<0.05）。（4）四组之间空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（Total cholesterol/High density lipoprotein-cholesterol,TC/HDL）有统计学差异（P<0.05）。体重指数（Body mass index,BMI）、胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment-insulinresistance index,HOMA-IR）、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c,Hb A1c）水平随维生素D水平的升高有下降趋势,差异无统计学意义（P>0.05）。（5）Pearson相关分析结果显示,25（OH）D与TC/HDL、FBG、HOMA-IR负相关（P<0.05）,在校正年龄、性别、病程和BMI后,TC/HDL、FBG仍与25（OH）D呈负相关（r=-0.010,P=0.035）,（r=-0.071,P=0.048）。第二部分:1.基线情况:干预组与对照组之间年龄、性别构成比、血清25（OH）D水平、病程、BMI、血压、糖脂代谢指标、甲状旁腺激素（Parathyroid homone,PTH）、炎症因子、氧化应激指标以及CIMT比较,均无统计学差异（P>0.05）。2.干预效果:（1）干预12个月后,干预组25（OH）D水平由（15.12±6.97）ng/ml上升到（33.77±4.75）ng/ml,对照组较基线水平变化不明显。研究结束后,两组之间25（OH）D水平比较有统计学意义,两组之间维生素D缺乏比例有显著差异（P<0.05）。（2）干预组血清PTH水平（29.71±7.47）pg/ml较对照组（33.77±9.49）pg/ml下降,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）干预组TG、TC/HDL水平较对照组下降,差异有统计学意义（P<0.05）。（4）干预组FBG水平较对照组下降,有统计学差异（P<0.05）。干预组Hb A1c水平有下降趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）。（5）干预组IL-2、IL-6、TNF-α水平均较对照组明显下降,差异均有统计学意义（P<0.05）。（6）干预组TAOC、SOD、GSH-Px水平均较对照组明显增加,且MDA水平较对照组明显下降,差异均有统计学意义（P<0.05）。（7）干预组CIMT水平均较对照组下降,差异有统计学意义（P<0.05）。（8）以CIMT为因变量的Logistic回归分析提示,调整其他混杂因素之后,年龄（OR=0.002,95%CI:-0.000-0.003,P=0.047）、TC/HDL（OR=-0.024,95%CI:0.051-0.064,P=0.044）、IL-6（OR=-0.006,95%CI:-0.002-0.001,P=0.032）、TNF-α（OR=0.001,95%CI:0.000-0.002,P=0.046）、25（OH）D（OR=-0.003,95%CI:0.003-0.007,P=0.046）、TAO-C（OR=-0.085,95%CI:0.001-0.031,P=0.039）、GSH-PX（OR=-0.005,95%CI:0.001-0.006,P=0.044）与CIMT呈线性关系,是CIMT的独立危险因素。结论:1.本横断面分析显示2型糖尿病患者普遍存在维生素D不足或缺乏,冬春季节就诊比例更高。2.给予分层补充维生素D3能够有效提高血清维生素D水平,增加维生素D达标比例。3.补充维生素D治疗后,使血清25（OH）D水平维持在30ng/ml左右,能降低2型糖尿病患者空腹血糖水平;改善血脂谱（降低LDL、TC/HDL）;下调炎症因子水平（IL-2、IL-6、TNF-α）;改善氧化应激指标（TAOC、SOD、GSH-Px水平明显增加,且MDA水平明显下降）;从而降低CIMT,延缓2型糖尿病人群血管病变的发生及发展。