围术期急性疼痛是相关临床医生所手术担心而又必须要解决的问题，也是麻醉医生重要工作内容之一。如急性疼痛在早期得不到有效控制，可增加患者痛苦；对于术后中重度疼痛，可导致患者免反应增强，伤口愈合延迟，情绪心理出现变化。因此有效缓解术后疼痛是患者和医生的共同愿望。术前预防性镇痛可以减少或消除术中和术后疼痛，预防性镇痛是覆盖高强度伤害性刺激激发中枢兴奋状态整个阶段。最佳方式为术前、术中、术后持续性预防中枢敏化，消除伤害性传入而达到镇痛。其目的减轻围术期有害刺激对机体影响，达到外周和中枢敏化程度降低，减少镇痛药使用，降低术后疼痛率。预防性镇痛不强调必须在特定时间点进行镇痛干预。目前应用于临床的超前镇痛药物主要包括非甾体类消炎药，局部麻醉药、阿片类药物和以ɑ2-受体激动剂等，每种药物具有自身的作用特点和应用方法。而其中阿片类药物则是作用于阿片类受体，阻滞突触后膜受体，减少递质释放或激活抑制途径，调节传入冲动。但所有阿片类镇痛药均存在呼吸抑制，还可能导致恶心呕吐、过度镇静、肠蠕动减少等不良反应。地佐辛是新型阿片受体激动-拮抗剂，属苯吗啡烷类衍生物，分子结构和喷他佐辛相似。这类药可能还作用于去甲肾上腺素能转运体及五羟色胺能转运体，增加中枢突触间隙内神经递质，发挥镇痛。对μ受体具有双重激动和拮抗作用，无典型μ受体依赖性。多用于中重度镇痛，其镇痛作用比吗啡、可待因和镇痛新更强。因地佐辛作用的受体亚型，与其他阿片类药物不同，所以作用特点也不同，具有起效快、药物滥用倾向较低的特点。地佐辛在临床中的应用主要集中在短小手术，术后镇痛及发挥其特殊的作用机制预防麻醉中不良反应。与纯阿片受体激动药相比有以下特点：轻的呼吸抑制；无欣快感；较少的药物依赖性，为比较理想的预先镇痛药物。因此本课题第一部分主要通过地佐辛预先给药用于无痛肛周病人，观察其对病人生命体征的影响，分析地佐辛在短小手术中的镇痛效果及合理剂量。在外科手术中，胸外科术后疼痛是被认为最严重术后疼痛之一，剧烈的术后疼痛使患者改变体位、深呼吸、咳嗽咳痰变得十分困难，从而导致术后肺不张。控制胸科手术后疼痛越来越被重视。地佐辛超前镇痛的作用已经得到证实，Meta分析结果表明超前镇痛应用地佐辛可缓解患者术后疼痛，降低不良反应，为超前镇痛使用较好的药物之一。且文献显示吗啡与小剂量地佐辛联合用药在大鼠骨癌疼痛治疗中应用发现：吗啡镇痛效果增强，延缓耐受性发生，且瘙痒发生率也降低。因此本课题第二部分主要通过地佐辛预先给药联合舒芬太尼与地佐辛对全麻胸外科手术患者镇痛效果的影响。以往在临床术后疼痛的研究中已有很多不同切口疼痛模型，如腹部切口，后爪切口等。本次实验选用趾部切口疼痛模型与临床中手术后患者运动性疼痛和静息性疼痛有着很大程度的相似性。在已有实验研究中发现，地佐辛预处理对大鼠趾部切口疼痛具有明显的镇痛效果，但其镇痛作用机制报道各不一致，有研究提示大鼠趾部切口疼痛模型腹腔注射地佐辛均有明显的镇痛作用，镇痛效果与降低血液中NO及P物质的浓度有关，且术前30 min给药即超前镇痛作用效果更显著。也有研究显示地佐辛可明显提高大鼠趾部切口痛模型中机械痛阈值与延长热缩足潜伏期，其机制可能和抑制脊髓背角处SP与c-fos蛋白神经元表达有关。多种类型的伤害刺激均可引起c-fos蛋白表达，伤害强度与表达水平呈正相关，而地佐辛对中脑导水管周围灰质c-fos蛋白神经元表达未见报道。地佐辛是阿片受体激动剂和拮抗剂，有些观点认为地佐辛还可激动κ受体产生镇痛、轻度镇静，其作用脊髓内存在的κ受体，产生良好的镇痛效果。但也有观点认为地佐辛对κ受体为拮抗作用，其通过抑制5-羟色胺能转运体和去甲肾上腺素能转运体，减少中枢神经细胞对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，增加两种递质在突触间的浓度，而中枢内5-羟色胺与去甲肾上腺素也已证实与疼痛相关。同时5-HT通过与分布在中枢、周围神经系统中不同的5-HT受体相结合而发挥作用，中枢神经系统中5-HT及其受体的生理功能也较为复杂，其中5-HT7受体广泛分布中枢神经系统内，是5-HT受体家族中最晚发现并克隆的亚型，参与生理周期、体温、神经内分泌以及疼痛等的调节。文献也报道5-HT7受体与疼痛调制相关。因此本课题第三部分以大鼠为研究对象，采用尾静脉预先注射地佐辛，建立足趾部疼痛模型，通过对大鼠行为学阈值测定包括机械缩足反射阈值和累积疼痛评分法，评价地佐辛对大鼠足趾部疼痛镇痛效果，并取大鼠全脑组织，采用免疫组化方法检测大脑中脑导水管周围灰质c-fos蛋白表达及5-羟色胺7型受体（5-HT7R）蛋白表达情况。探讨地佐辛镇痛作用是否与大脑中脑导水管周围灰质c-fos蛋白及5-羟色胺7型受体有关。本研究分为两个部分：　　第一部分：地佐辛预先给药对全麻肛周手术病人镇痛效果观察。　　目的：探讨地佐辛预先给药对全麻肛周病人镇痛效果及分析地佐辛在短小手术中的应用方式及合理剂量。　　方法：将120例ASAⅠ-Ⅱ级肛肠科住院病人随机分成三组，S组40例，D1组40例，D2组40例，S组为5 ml生理盐水组；D1组为地佐辛0.1 mg/kg，5 ml；D2组为地佐辛0.2 mg/kg，5 ml，三组病人在入室后，患者取侧卧位，术前面罩给氧2 L/min，建立静脉通路及生命体征监测后，随机应用预先给与实验剂量药物，15 min后用2 mg/kg丙泊酚麻醉诱导，诱导后用该混合液局部浸润麻醉后行术。长效混合局麻药配制：2％利多卡因5 ml，1％罗哌卡因5 ml，生理盐水10 ml混合配制成20 ml局麻药。术中监测心率（HR），平均动脉血压（MAP），呼吸次数(RR），血氧饱和度(SPO2)。麻醉维持丙泊酚2 mg/kg/h，手术过程视手术时间长短及患者反应酌情追加丙泊酚少量（30-50 mg）。治疗中若收缩压低于90 mmHg或血压下降超过基础值20%，酌情给予麻黄碱5 mg，心率低于60次/分，给予阿托品0.2-0.5 mg，如有其他不良反应对症处理。记录（1）两组患者麻醉前(T1)，手术5 min时(T2)，15 min时(T3) MAP，HR，SPO2以及手术时间，呼吸抑制程度，丙泊酚用量及术毕苏醒时间。（2）呼吸抑制程度：无抑制；轻度：0-60s；中度抑制：大于60 s小于300 s；重度抑制：大于300 s；（3）肛门术区疼痛根据语言评价表（VRS）进行分级并记录术后24 h疼痛评分。　　结果：⑴三组患者一般资料年龄，性别，体重比较无统计学意义。⑵在S组，与T1时间点相比，T2、T3时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D1组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D2组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）。⑶在S组，与T1时间点相比，T2、T3时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D1组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D2组，与T1时间点相比，T2、T3时间点差异有统计学意义（P<0.05）。⑷在S组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D1组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在D2组，与T1时间点相比，T2时间点差异有统计学意义（P<0.05）；在T2时间点，与D2组比较，S组与D1组差异有统计学意义（P<0.05）。⑸与S组比较，D1与D2组丙泊酚追加量较少，差异有统计学意义（P<0.05）；与D1组比较，D2组丙泊酚追加量少于D1组，差异有统计学意义（P<0.05）。⑹清醒时间变化清醒时间三组比较差异无统计学意义。⑺在S组，无呼吸抑制17例，轻度呼吸抑制21例，中度呼吸抑制2例，无重度呼吸抑制；在D1组，无呼吸抑制15例，轻度呼吸抑制的19例，中度呼吸抑制6例，无重度呼吸抑制；在D2组，无呼吸抑制8例，轻度呼吸抑制14例，中度呼吸抑制17例，重度呼吸抑制1例。⑻与S组比较，D1，D2组术后24h疼痛评分差异有统计学意义（P<0.05）。　　结论：①在无痛肛周手术麻醉中，地佐辛预先给药可达到满意镇痛效果。②不同剂量地佐辛预先给药对患者呼吸抑制程度及生命体征影响不同，0.1mg/kg地佐辛能有效起到镇痛作用，且比0.2mg/kg地佐辛呼吸抑制轻微。　　第二部分：地佐辛预先给药对全麻胸外科手术患者术后镇痛效果的影响。　　目的：探讨不同负荷剂量地佐辛预先给药对开胸患者术后镇痛效果，观察术后不同时期患者疼痛视觉模拟评分、镇静评分及药物不良反应，为临床术后镇痛管理提供依据。　　方法：择期ASA I-II级，年龄18～60岁胸外手术患者，手术时间均长于1.5 h的全麻择期手术共90例，随机分为生理盐水组(S组)，地佐辛(D1组)，地佐辛(D2组)，各30例。所有患者均选择全身麻醉，三组均采用丙泊酚,瑞芬太尼复合全麻。术后镇痛：手术结束前15 min，S组:静脉注射相同容量的生理盐水;D1组:静脉注射地佐辛0.1 mg/kg;D2组:静脉注射地佐辛0.2 mg/kg;PCIA配方：地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼1.5 ug/kg+胃复安10 mg，加生理盐水稀释到100 ml；术毕接止痛泵，设置PCIA：背景剂量2 ml/h，追加剂量1 ml/次，锁定时间15 min。监测心率，血压，动脉血氧饱和度，呼吸频率。分别记录术后2、6、12、24、48 h时间点，安静和咳嗽时VAS评分和镇静Ramsay评分，同时记录不良反应：呼吸抑制、恶心呕吐、尿潴留、躁动、瘙痒等及按压镇痛泵次数；术后第二天，记录患者镇痛满意度评分:1分满意，2分可接受，3分不满意。采用VAS评分评判镇痛情况：0分无痛，0-2分为良好，3-4分为基本满意，5-10分为差，10分为剧痛。Ramsay评分为1分：烦躁；2分：安静合作；3分：嗜睡但对指令有反应；4分：睡眠可唤醒；5分：对唤醒反应迟钝；6分：不能唤醒。　　结果：⑴三组患者一般资料比较体重，年龄，性别比，术中舒芬太尼使用量，手术时间差异均无统计学意义（P>0.05）。⑵三组术后安静状态下VAS评分，随时间延长而降低，在不同时间点组间比较差异有统计学意义；在术后2、6、12、24、48 h点，S组、D1组VAS评分显著高于D2组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.01)；术后2、6、12 h时点，D1组VAS评分低于S组，差异有统计学意义（P＜0.05)；术后24、48 h时点，S组、D1组VAS评分未见差异，无统计学意义（P＞0.05)。⑶术后2、6、12、24、48 h点，D1组、D2组Ramsay评分高于S组，有统计学差异（P＜0.05)；D1，D2组各时间点未见差异，无统计学意义（P＞0.05)。⑷患者恶心呕吐、头晕发生例数D1、D2组高于S组，差异有统计学意义（P＜0.05)；比较D1、D2组恶心呕吐、头晕发生例数，无统计学意义（P＞0.05)。⑸术后12、24、48 h PCIA按压次数比较S组明显多于D2组，差异有统计学意义（P＜0.01)；S组多于D1组，差异有统计学意义（P＜0.05)；D1组多于D2组，差异有统计学意义（P＜0.05)。⑹术后48 h，S组满意度70%，D1组80%，D2组90%，D2组满意度高于D1组，差异有统计学意义（P＜0.05)；D2组满意度明显高于 S组，差异有统计学意义（P＜0.01)；S组满意度低于D1组，差异有统计学意义（P＜0.05)。　　结论：①开胸手术术后镇痛中，手术结束前15min静脉预先给予地佐辛0.1 mg/kg、0.2 mg/kg，镇痛效果满意，可提高术后PCIA镇痛效果。②胸外科手术结束前15min预先给予地佐辛0.2 mg/kg联合术后PCIA进行多模式镇痛较预先给予地佐辛0.1 mg/kg可提高镇痛效果，且不增加术后不良反应发生。