【摘 要】
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目的:肺动脉高压（PAH）发病机制复杂,涉及多个通路,雌激素对肺动脉高压有保护作用,但雌激素与乳酸代谢在肺动脉高压发病机制中相关联系尚不明确,本研究主要研究雌激素对肺动脉高压的保护机制,探究在此过程中雌激素对M2型丙酮酸激酶（PKM2）的作用通路,进而影响糖酵解代谢产物乳酸含量,为肺动脉高压靶向治疗提供新的思路。方法:将42只雌性SD大鼠按随机数字表法平均分为7组（各组n=6）:假手术+常氧组、假
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目的:肺动脉高压（PAH）发病机制复杂,涉及多个通路,雌激素对肺动脉高压有保护作用,但雌激素与乳酸代谢在肺动脉高压发病机制中相关联系尚不明确,本研究主要研究雌激素对肺动脉高压的保护机制,探究在此过程中雌激素对M2型丙酮酸激酶（PKM2）的作用通路,进而影响糖酵解代谢产物乳酸含量,为肺动脉高压靶向治疗提供新的思路。方法:将42只雌性SD大鼠按随机数字表法平均分为7组（各组n=6）:假手术+常氧组、假手术+低氧组、去势+常氧组、去势+低氧组、去势+常氧+17β-雌二醇（E2）组、去势+低氧+E2组、去势+低氧+PKM2特异性激动剂（TEPP-46）组。去势组即手术切除卵巢;而非去势组（假手术组）则打开腹腔找到卵巢不予处理,直接还纳缝合。低氧组置于低氧箱内饲养,常氧组则给予正常空气。去势+常氧+E2组与去势+低氧+E2组给予E2[20ug/（kg·d）]皮下注射,其余组皮下注射生理盐水。去势+低氧+PKM2特异性激动剂（TEPP-46）组给予TEPP-46[5mg/（kg·2d）]腹腔注射,其余组腹腔注射生理盐水。饲养8周建立低氧性肺动脉高压模型。通过右心导管检测每组动物的平均肺动脉压（m PAP）并称量左右心室、室间隔以计算右心室肥厚指数（RVHI）,HE法染色后观察肺小血管形态学变化并检测WA%（血管壁占血管总面积）和WT%（肺小动脉中膜厚度比）。试剂盒法测量乳酸的生成量、丙酮酸水平,免疫荧光法测量活性氧（ROS）表达,免疫荧光法显示PKM2分布及强度,免疫组织化学法测量肺组织及细胞核内PKM2蛋白水平。结果:1.成功建立了低氧性肺动脉高压大鼠模型低氧组大鼠较常氧组反应迟钝、毛色晦暗、呼吸频率加快、进食水量及活动量均减少,无死亡标本。去势+低氧+E2组较去势+低氧组增长速度快,活动度好。去势+低氧+PKM2特异性激动剂（TEPP-46）组与去势+低氧+E2组生长速度差异不明显,但均较常氧组缓慢。2.各组样本的m PAP和RVHI低氧组较常氧组的m PAP和RVHI均升高（P均<0.05）,且符合肺动脉高压的压力水平。相比于去势+低氧组,去势+低氧+E2组、去势+低氧+PKM2特异性激动剂（TEPP-46）组大鼠m PAP和RVHI均降低（P均<0.05）,提示雌激素、TEPP-46均可不同程度改善低氧性肺动脉高压。3.各组肺组织的形态学改变假手术+低氧组与去势+低氧组肺动脉壁增厚,动脉管腔明显狭窄,而去势+低氧+E2组、去势+低氧+PKM2特异性激动剂（TEPP-46）组肺动脉管腔出现不同程度的逆转。其WA%及WT%也均较去势+低氧组小。4.各项研究指标结果与常氧组大鼠相比,低氧条件下大鼠的乳酸生成量、丙酮酸水平、ROS表达、肺组织PKM2蛋白水平及细胞核PKM2蛋白水平均明显增加,有统计学差异（P<0.05）;PKM2免疫荧光结果显示低氧组免疫荧光强度明显强于常氧组,去势+低氧+E2组及去势+低氧+TEPP-46组较去势+低氧组免疫荧光强度稍减弱,但大鼠肺组织细胞核PKM2水平明显降低,有统计学差异（P<0.05）,提示PKM2核转位减少。结论:长期慢性低氧可诱导低氧性肺动脉高压的发生,Warburg效应使得乳酸含量增多,17β-雌二醇可通过减少ROS进而增强PKM2活性,抑制其核转位,使Warburg效应降低,降低乳酸水平,从而改善肺动脉高压。
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