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第一章Hv治疗SCA3/MJD患者单次给药的耐受性研究目的：评估成年SCA3/MJD患者口服一次Hv的安全性和耐受性,为连续给药研究确定给药剂量提供参考。方法：(1)试验设计：采用随机、开放、单一剂量递增的单中心临床研究；(2)筛选12名合格的成年SCA3/MJD患者随机分成三个组,每组4名受试者,按随机化方法分配到以下三个剂量组400mg、600 mg、800 mg。每个受试者只接受一个剂量,单次口服给药。试验从小剂量到大剂量依次进行,只有在前一剂量组完成观察并证实药物可安全耐受的前提下,方可进行下一剂量组的试验。试验期间密切观察受试者的生命体征和心电图,给药前后检测受试者的血常规、尿常规、肝肾功能、血电解质、血生化等指标,对不良事件进行分析。结果：12名受试者,男女各半,年龄34-45岁(40.42±3.82岁)病程2-11年(6.67±3.39年),MJD-1基因(CAG)。异常扩增重复次数71-80次(74.08±5.09次),SARA评分2-11分(17.00±7.62分)ICARS评分7-31分(6.21±2.99分),三个剂量组的受试者均能耐受,12名受试者全部按方案完成试验,各项实验室检测指标给药前后均无明显变化,在600mg和800mg组各有1例受试者出现一过性腹泻症状,判断为轻度不良事件,经分析与药物相关。结论：单次给予SCA3/MJD患者400 mg-800 mg Hv片口服,受试者可良好耐受。第二章Hv治疗SCA3/MJD连续给药的安全性研究及初步疗效观察目的：评价SCA3/MJD患者连续口服不同剂量的Hv的安全性,初步探索不同剂量Hv治疗SCA3/MJD患者的临床疗效。方法：(1)采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量对照的单中心临床研究；(2)筛选年龄在18-50岁的SCA3/MJD患者36名,随机分为小剂量组(800mg/天)、大剂量组(1200mg/天)和安慰剂组,共三组；每组各12例受试者,每天分两次给予Hv片口服,连续服药12周；试验期间密切观察受试者的生命体征和心电图,并在给药前后不同阶段检测受试者的血常规、尿常规、肝肾功能、血电解质、血生化等安全性指标,对所有不良事件进行观察、记录并进行相关性分析,在基线、给药后12周分别进行SARA评分和ICARS评分。结果：入选的36例受试者,男20例,女16例,年龄19-45岁(36.66±6.08岁),病程1-11年(4.47±2.43年),MJD-1基因(CAG)。重复次数67-85次(75.75±3.60次),SARA评分3-18分(10.21±3.69分),ICARS评分7-49分(28.944±9.95分),三组受试者的基线资料资料(年龄、性别、病程、(CAG) n异常扩增重复次数,SARA及ICARS评分)经方差分析,差异无统计学意义(P<0.05); SARA、ICARS评分总分分值均与病程呈正相关、与发病年龄呈负相关、与(CAG)n异常扩增重复次数呈正相关(P<0.05)；36例受试者中有两名受试者(均为大剂量组)因服药2周后出现不能耐受的头晕、呕吐自行停药,计入脱落病例,其余34例受试者均顺利完成本次临床试验,脱落率5.56%；小剂量组12例受试者中有7例发生轻度不良事件,经分析与药物相关或可能相关的6例,大剂量组12例受试者中有11例发生轻到重度不良事件,经分析与药物相关或可能相关的10例；在完成试验的受试者中观察到的主要不良事件有头晕、嗜睡、视物模糊、腹胀、食欲减退、肝功能的一过性异常(大剂量组,1例2.77%)等；小剂量组中,SARA评分、ICARS评分总分分值在服药前后的变化具有统计学差异(P=0.000,P=0.000),大剂量组中,SARA评分、ICARS评分中总分分值在服药前后的变化具有统计学差异(P=0.001,P=0.001)；安慰剂组中,SARA评分、ICARS评分中总分分值在服药前后的变化具有统计学差异(P=0.007,P=0.001)；经方差分析,三组间SARA评分、ICARS评分总分分值在服药前后的变化有统计学差异(P=0.021,P=0.018)。结论：(1)SCA3/MJD患者连续12周口服Hv片800mg/天(400mg,Bid),或1200mg/天(600mg,Bid)的耐受性较好,主要不良事件为头晕、嗜睡、视物模糊、腹胀、食欲减退；(2)小剂量组不良事件的发生率和程度明显低于大剂量组,800-1200mg剂量范围内不良事件的发生率和发生频率存在剂量相关性；(3)SCA3/MJD患者连续12周口服Hv片800mg/天(400 mg, Bid),或1200mg/天(600mg, Bid),均可改善其临床症状；第三章Hv治疗SCA3/MJD患者单次给药及多次给药的药代动力学研究目的：研究SCA3/MJD患者口服Hv单次及多次给药的药代动力学特征,探索给药剂量、血药浓度及药物效应(疗效与不良反应)之间的关系,为制定Ⅱ期临床试验给药方案和开展血药浓度监测提供依据。方法：(1)单次给药：采用随机、开放、剂量递增的研究方法；筛选合格的成年SCA3/MJD患者12名,随机分成3个组,每组4名受试者,受试者按随机化方法分配到以下三个剂量组400mg、600mg、800 mg;单次给药,采用HPLC-UV法检测给药前后各时间点血浆中Hv的浓度,利用DAS 2.1.1计算药动学参数和进行统计分析；(2)多次给药：采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量对照的单中心临床研究；筛选年龄在18-50岁的SCA3/MJD患者36名,随机分为小剂量组(800mmg/天)、大剂量组(1200mg/天)和安慰剂对照组,共3组,每组各12例受试者,每天分两次给药,连续服药12周；采用HPLC-UV法检测给药前后各时间点血浆中Hv的浓度,利用DAS 2.1.1计算药动学参数,统计分析软件对AUC和Cmax与药效指标进行直线相关分析。结果：(1)受试者单次口服400 mg、600 mg、800mg Hv后,Tmax分别为2.75±0.50、3.25±1.26和3.25±0.50 h；Cmax分别为49.044±2.24、59.85±5.98和67.71±4.65 mg·L-1; AUC0-72分别为1117.86±174.68、1560.13±484.22和1580.64±197.47 mg·h·L-1;AUC0-∞分别为1300.02±301.50、1907.70±942.05和1699.63±208.34 mg·h·L-1；t1/2分别为23.944±7.46、25.84±13.43和18.52±0.48 h；AUC0-72、Cmax和剂量组之间存在直线相关；但AUC0-72、Cmax的斜率90%置信区间都没有完全落在判断区间内,判定Hv在体内呈非线性药动学特征。(2)受试者多次口服Hv (400mg,600mg,Bid)后,第一天：Tmax分别为10.42±3.7和7.58±4.14 h；Cmax分別为58.21±4.78和74.19±10.55Mg·L-1;AUC0-24分别为982.97±101.36和1320.42±203.9 mg·h·L-1；第七天：Tmax分别为5.83±4.15和7.13±5.16 h；Cmax分别为93.06±17.53和129.09±19.6 mg·L-1; AUC0-12分别为879.78±176.07和1213.88±177.44 mg·h·L-1;三个月的平均谷浓度分别为：39.71±15.62和52.52±17.56 mg·L-1；蓄积因子(Cmax第七天/Cmax第一天)分別为：1.60和1.74；血药浓度和不良反应密切相关；3个月平均谷浓度和血清IGF-1浓度存在显著相关(P<0.01)。结论：(1)SCA3/MJD患者单次口服Hv400 mg-800 mg在体内呈非线性药动学过程；(2)SCA3/MJD患者多次口服Hv(400mg,或600mg, Bid)后血药浓度和不良反应密切相关；(3)Hv治疗SCA3/MJD患者的推荐治疗方案为800mg/天(400 mg, Bid),并根据患者的血药浓度及临床疗效调整给药剂量,个体化用药。第四章Hv治疗SCA3/MJD患者的血清标记物研究目的：分析SCA/MJD患者服用不同剂量Hv后血清中IGF-1和IGFBP-3浓度的变化,评价其在Hv治疗SCA3/MJD的安全性和有效性的临床研究中对疗效判断的作用。方法：筛选年龄在18-50岁的SCA3/MJD患者36名,随机分为小剂量组(800mmg/天)、大剂量组(1200mg/天)和安慰剂对照组,共3组,每组各12例受试者,每天分两次给予Hv片口服,连续服药12周；在给药前及给药12周后分别进行SARA、ICARS评分,并分别抽取受试者静脉血10ml,应用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测受试者血清中IGF-1和IGFBP-3的浓度变化,统计分析受试者血清中IGF-1和IGFBP-3的浓度与受试者基线资料的相关性,及不同剂量组受试者给药前后血清中IGF-1和IGFBP-3的浓度变化的差异。结果：受试者血清IGF-1与体重指数呈正相关(r=0.347,P=0.038),在小剂量组(800mg/天),受试者血清IGF-1、IGFBP-3的浓度在服药前后具有统计学差异(P=0.023,P=0.000)；大剂量组(1200mg/天),受试者血清IGFBP-3的浓度在服药前后具有统计学差异(P=0.000)；安慰剂组,受试者血清IGFBP-3的浓度在服药前后具有统计学差异(P=0.000)；经方差分析,三组受试者血清IGF-1和IGFBP-3浓度变化的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：血清IGF-1可以反映SCA3/MJD患者的营养状况；血清IGF-1和IGFBP-3的水平不能作为SCA3/MJD患者对Hv连续给药12周初步疗效研究中疗效评价的指标。第五章SCA3/MJD患者的磁共振波谱研究目的：研究SCA3/MJD患者小脑各区氢质子磁共振波谱(1-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)的特点,探讨1H-MRS对SCA3/MJD疾病严重程度的评估价值,及其在Hv治疗SCA3/MJD的临床研究中对疗效评价的作用。方法：筛选年龄在18-50岁的SCA3/MJD患者36例,性别、年龄相匹配的健康自愿者27例,36例SCA3/MJD患者随机分为小剂量组(800mg/天)、大剂量组(1200mg/天)和安慰剂组,共三组,每组各12例受试者,每天分两次给予Hv片口服,连续给药12周；在给药前对所有入选的53例受试者,给药12周后对36例SCA3/MJD患者进行单体素点分辨波谱扫描,选取小脑中脚、齿状核、小脑蚓部、小脑皮质为感兴趣区(Region of Interest, ROI)获得NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值,在给药前及给药12周后对36例SCA3/MJD患者分别进行SARA、ICARS评分,统计分析SCA3/MJD患者与正常对照小脑上述各脑区的NAA/Cho+Cr、Cho/Cr、Cho/NAA比值的差别；患者各脑区NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值与其病程、CAG重复次数及SARA、ICARS评分的相关性；不同剂量组受试者给药前后各脑区NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值变化。结果：(1)SCA3/MJD患者与正常对照在齿状核NAA/Cho、皮质NAA/Cr、蚓部NAA/Cr、蚓部NAA/Cho、桥臂NAA/Cr上的取值有显著性差异(P<0.05),正常对照组小脑各脑区磁共振波谱的取值要大于受试者的取值；(2)SCA3/MJD患者齿状核NAA/Cr、皮质Cho/Cr、NAA/Cho比值与病程、CAG重复次数、SARA总分呈正相关,蚓部Cho/Cr、NAA/Cho、桥臂NAA/Cr比值均与SARA总分呈正相关,而皮质NAA/Cho比值与ICARS总分呈正相关。其中蚓部Cho/Cr、桥臂NAA/Cr比值与SARA总分呈高度正相关(r>0.933,P<0.01)；(3)各组受试者小脑各脑区磁共振波谱变化在服药前后均无统计学差异(P>0.05)。结论：小脑各脑区的1H-MRS可以反应SCA3/MJD患者小脑的神经代谢改变,该技术可用于评价SCA3/MJD患者的严重程度；小脑各脑区1H-MRS变化不能作为Hv治疗SCA/MJD12周的临床研究中的疗效评价指标。