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目的:观察c-Met抑制剂PHA-665752联合vemurafenib对BRAFV600E突变的结肠癌移植瘤生长的影响,并探讨其可能存在的分子机制。方法:1裸鼠动物模型的建立雄性45周龄的裸鼠饲养在SPF级环境中。将人结肠癌HT-29细胞株制备成细胞悬液（5.5×107/ml）。抽取0.15ml细胞悬液（78×106）接种在裸鼠左侧肋腹部皮下,一般到接种后4天出现肉眼可见的肿瘤,模型建立成功。2实验分组待皮下肿瘤生长到长径约0.6cm时,将裸鼠随机分为四组（每组各7只）:DMSO组（对照组）、PHA-665752组、vemurafenib组、PHA-665752联合vemurafenib组。PHA-665752及DMSO隔日腹腔给药一次,vemurafenib灌胃给药每日二次,疗程3周。3移植肿瘤生长情况的检测每天观察裸鼠的生活状态及移植瘤情况,待裸鼠皮下肿瘤生长到长径约0.6cm时,开始测量肿瘤的长短径及裸鼠重量,每三天一次。4治疗3周后,应用水合氯醛处死裸鼠。取出肿瘤组织,称重后10%福尔马林固定。5 HE染色检测病理变化;免疫组织化学法检测肿瘤细胞及肿瘤微环境中HGF、p-c-Met、p-Akt及p-ERK的表达水平。结果:1裸鼠的一般情况变化用药后各组小鼠的饮食量、活力、毛发及体重无明显差别,体重一直持续增长至实验结束。实验过程中对照组因发生淋巴结转移死亡1只,因灌胃给药操作不当致vemurafenib组裸鼠死亡2只,联合用药组死亡3只。2裸鼠结肠癌移植瘤生长情况变化根据每次测量的肿瘤长短径计算体积（长径×短径2/2）绘制肿瘤生长曲线,了解肿瘤的生长、变化情况。到实验结束时,pha-665752联合vemurafenib组肿瘤体积均比其它三组减小（p<0.05）;其余两两比较均无明显差别。3裸鼠结肠癌移植瘤病理（he染色）情况光学显微镜200倍镜下观察,可见pha-665752联合vemurafenib组中肿瘤细胞较其他组坏死严重。4移植瘤中hgf、p-c-met、p-akt及p-erk的表达4.1移植瘤中hgf的表达dmso组、pha-665752组、vemurafenib组、pha-665752联合vemurafenib组的免疫组织化学评分（ihs）分别为:7.00±1.38、8.48±1.50、6.80±1.05、7.32±1.62。各组比较均无统计学差异（p>0.05）。4.2移植瘤中p-c-met的表达dmso组、pha-665752组、vemurafenib组、pha-665752联合vemurafenib组的ihs分别为:6.56±2.23、3.76±1.34、7.52±1.24、1.20±1.17。与对照组相比,pha-665752组和联合用药组p-c-met表达均下调（p<0.05）,联合用药组统计学差异最为显著（p<0.01）。vemurafenib组p-c-met表达则轻度升高。4.3移植瘤中p-akt的表达dmso组、pha-665752组、vemurafenib组、pha-665752联合vemurafenib组的ihs分别为:6.80±2.47、4.24±0.78、6.96±1.60、2.24±1.11。与对照组相比,pha-665752组和联合用药组p-akt表达均下调（p<0.05）,联合用药组统计学差异最为显著（p<0.01）。单用vemurafenib组p-akt表达轻度下调,但与dmso组无统计学差异。4.4移植瘤中p-erk的表达dmso组、pha-665752组、vemurafenib组、pha-665752联合vemurafenib组的ihs分别为:8.16±1.71、3.40±2.41、7.40±2.10、0.64±0.83。与对照组相比,pha-665752组和联合用药组p-erk表达均下调（p<0.05）,联合用药组统计学差异最为显著（p<0.01）。vemurafenib对p-erk无明显抑制作用。结论:1 PHA-665752联合vemurafenib对BRAFV600E突变的结肠癌移植瘤有协同抑制作用。2 PHA-665752联合vemurafenib可能是通过抑制p-c-Met、PI3K、MAPK信号通路发挥协同作用的。