在哺乳动物生殖过程中,胚胎植入到母体子宫中是不可或缺的一步。胚胎植入异常会引起一系列不利于妊娠的涟漪反应,最终导致有害的妊娠结果如胎儿发育缺陷、流产、不孕等。在胚胎植入以及蜕膜化过程许多生长因子、细胞因子、转录因子等参与并调控这一过程,而酪氨酸磷酸酶Shp2可以转导由生长因子、细胞因子、激素等传递的信号,激活下游的信号级联,调节细胞的正常生命活动。由此我们推测,Shp2可能参与调控胚胎植入和蜕膜化过程。与我们合作的王海滨教授课题组利用PR-Cre,在小鼠子宫的上皮细胞和基质细胞同时敲除Shp2,发现小鼠子宫的接受态被破坏,胚胎不能附植,雌性小鼠产生完全不育的表型。这些结果证实了 Shp2是胚胎植入的关键因子,但是Shp2缺失对后续的蜕膜化影响以及子宫接受态的缺陷是哪种细胞内Shp2缺失造成的还不清楚,因此还需要进一步的研究。本文中我们首先探究了 Shp2在早期妊娠事件中的表达模式,发现Shp2的表达呈现动态的变化并且在胚胎植入以及蜕膜化过程中表达明显增加。为了进一步研究Shp2在小鼠妊娠事件中发挥的功能,我们利用Amhr2-Cre特异性的在子宫基质细胞中敲除Shp2,将野生型(WT)和Shp2转基因(Shp2敲除小鼠)分别与野生型公鼠进行为期6个月的繁殖实验,发现Shp2敲除小鼠的生育能力与野生型小鼠相比减少一半左右。接着在妊娠D5小鼠尾静脉注射芝加哥蓝分析胚胎植入情况,发现在D5的凌晨2时对照小鼠中胚胎已经植入,但敲除小鼠仍可以将囊胚冲出没有发生植入,直至早上9时敲除小鼠胚胎植入才有发生,暗示胚胎植入的延迟。并且通过QPCR方法对雌孕激素响应基因检测发现,受雌激素调控的基因Mucl和Ltf,其表达在Shp2敲除组异常升高;受孕酮调控的基因Hand2、Areg和Lif,其表达在Shp2敲除组异常降低,显示敲除小鼠子宫接受态紊乱。随后研究发现Shp2敲除小鼠在妊娠中后期胎儿发育迟缓最终致死,通过对妊娠D6-8天子宫HE染色显示,野生型小鼠D6时胚胎附植点子宫蜕膜化已发生,基质增厚明显,D8时蜕膜化充分,而敲除小鼠D6时未出现蜕膜化,D7时才出现一定蜕膜化,D8蜕膜化未能完成,进程明显迟缓,说明子宫蜕膜发育发生缺陷;同时蜕膜标记分子的mRNA检测也显示,CX43等蜕膜marker的表达在敲除组有显著下降,这些都说明了基质细胞敲除Shp2导致小鼠蜕膜发育缺陷。并且利用人工诱导蜕膜化模型也确认了 Shp2缺失对蜕膜化的不利影响。然后通过对妊娠D8增殖marker Ki67染色以及蜕膜细胞流式检测发现,Shp2缺失导致的蜕膜缺陷主要表现在基质细胞增殖能力降低,多倍化减少。目前的实验表明,Shp2在基质细胞敲除后ERK表达下调,表明在蜕膜化期间基质细胞Shp2通过激活ERK信号参与增殖信号的调控,但是Shp2调控基质细胞增殖的机制还需要进一步的探究。综上所述,Shp2可能通过调控基质细胞的增殖来调节子宫的蜕膜化。本文揭示了 Shp2对于小鼠的胚胎植入和蜕膜化是必需的,为阐明蜕膜化的分子调控机制建立了一定的基础,同时也为临床上诊断和治疗与蜕膜相关的疾病如子宫内膜异位症、流产等提供了理论参考。