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近年来,随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等应用的增多,人的机体对真菌的抵抗力不断降低。大型移植手术、肿瘤和严重损害机体免疫机能的艾滋病等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多,其深部真菌病的发病率及死亡率明显增加,因此有效控制深部真菌病有重要的临床意义。唑类化合物能选择性抑制真菌细胞色素P—450依赖性的14-α-去甲基酶,使细胞膜麦角固醇不能合成,导致细胞内重要物质丢失而使真菌死亡,如咪康唑、益康唑、氟康唑等都有广谱抗真菌作用,在临床上得到大量应用。随着对不同光学异构体药物药理作用研究的进展及对外消旋药物申报和使用的种种限制,手性药物的开发和研制已经成为国际新药研究的热点和方向。为了增加药效和降低副作用,光学活性氮唑类药物是未来抗真菌药物研究开发的一个趋势。 本文合成了光学活性咪康唑、益康唑、噻康唑,并且用氟取代苯基上的氯,合成了氟代咪康唑、氟代益康唑、氟代噻康唑的消旋体和光学活性新型抗真菌药。 间二氯苯、间二氟苯既为反应物又作为反应介质,氯乙酰氯为酰化剂,在无水三氯化铝催化下进行Friedel-Crafls反应,避免了使用有毒易燃的有机溶剂,高产率、高纯度合成了2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙酮和2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙酮。 用硼氢化钠(钾)在甲醇中还原2-氯-1-(2,4-二氯(或氟)苯基)-乙酮制备相应的1-(2,4-二氯(或氟)苯基)-2-氯-乙醇。详细研究了反应温度对还原产物的影响,并对其形成机理进行了探讨。加入氯化钙和氯化镧等金属氯化物,能够促进还原α-氯代苯乙酮反应的专一性,提出了金属离子的作用机理。另一方法是在非质子溶剂THF中加入阳离子树脂,还原反应也具有较高的产率和选择性。 用脂肪酶催化不可逆转酯化反应制备本文所合成的药物的关键手性中间体(R)、(S)—2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇和(R)、(S)—2-氯-1-(2,4-二氟苯!基)-乙醇,以来源于Pseudomonas stutzeri的脂肪酶为催化剂,乙酸乙烯酯同时作酰化剂和溶剂,消旋底物的合适浓度为0.4mol/L。体系的碱度对酶的活性和选择性的影响很大,通过加入三乙胺、二甲胺等有机碱,使体系的碱度增大,显著提高了酶的活性,加快了转酯化反应速度。2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙醇的转酯化反应有较高的对映选择性(E=19),一次拆分即可得到高e.e._s值的(R)—2-氯-1-(2,4-二氟苯基)-乙醇。由于2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇的对映选择性低(E=7),通过二次拆分提高了其光学纯度。通过硅胶柱层析法分离未反应的(R)-对映体醇和