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非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种主要由脂质在肝脏过度堆积而引起的疾病。目前世界范围内NAFLD发病率高达25%-30%且呈现低龄化的趋势,防治措施的更新迫在眉睫。胆固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein,SREBPs)可以通过调控脂代谢中限速酶的合成来调节肝脏脂肪酸的合成。如果脂质代谢稳态被破坏,则会引起肝脏中的脂质过度积累,最终诱发包括NAFLD的一系列肝脏疾病。近年来研究表明,内源性、保守的非编码RNA(长链非编码RNA(lnc RNA)或微小RNA(miRNA))不仅可以单独参与调控疾病的进程,而且还可以相互作用,共同控制疾病的发生发展。因此,选择功能性lnc RNA和/或miRNA是一种治疗肝脏脂质代谢失调的有效策略。本研究中,我们首先通过生物信息学整合分析筛选到肝脏富集的Lnc RNA Gm15622,随后发现,高脂饮食(high-fat diet,HFD)和游离脂肪酸(free fatty acid,FFAs)可以分别在小鼠肝脏和AML-12细胞中诱导Gm15622的表达显著上调,这一结果说明Gm15622可以响应营养信号并参与到小鼠肝脏脂代谢进程中。为了探索Gm15622调控肝脏脂代谢,特别是在调控NAFLD方面的分子机制,我们构建了Gm15622过表达质粒并设计合成了干扰RNA(small interfering RNA,siRNA),然后脂质体转染AML-12细胞。实验发现,过表达Gm15622会促进SREBP-1c蛋白表达,干扰Gm15622则会抑制SREBP-1c的蛋白水平。以上结果说明Gm15622可以调控SREBP-1c的表达。为了探究其分子机制,通过生物信息学分析我们发现了桥梁分子miR-742-3p,并构建了Gm15622和srebp-1c3’UTR双荧光素酶报告质粒,与miR-742-3p mimics共转染AML-12细胞。结果显示,miR-742-3p mimics可以抑制Gm15622和srebp-1c 3’UTR的活力。将结合位点突变后,这种抑制现象被消除。以上结果证明,Gm15622可以海绵吸附miR-742-3p促进SREBP-1c的表达,进而促进AML-12细胞的脂质堆积。最后,我们探索了可以调控Gm15622的外源性因子。研究中我们选择四种可以降低血脂的小分子药物(京尼平、雷公藤红素、小檗碱和二甲双胍)处理AML-12细胞,只有雷公藤红素和二甲双胍可以降低Gm15622的表达量,但二甲双胍抑制Gm15622的效果最显著。因此,我们选择二甲双胍进一步研究。实验发现,二甲双胍处理发生脂质堆积的AML-12细胞后,细胞中的脂滴量减少,脂质堆积程度减轻,同时,Gm15622和SREBP-1c的表达水平下降,miR-742-3p的表达水平上升。而敲除Gm15622后,二甲双胍的降脂作用被削减。在体内,用二甲双胍灌胃高脂诱导的NAFLD模型小鼠8周后,发现二甲双胍抑制NAFLD小鼠肝脏中Gm15622和SREBP-1c的表达,促进miR-742-3p的表达。以上实验结果证明,肝细胞中Gm15622的表达受到二甲双胍的调控,Gm15622是二甲双胍的效应分子。本研究以Gm15622/SREBP-1c为主线,深入阐明Gm15622通过海绵吸附miR-742-3p促进SREBP-1c的表达和小鼠肝脏脂质积累的分子机制,为NAFLD的防治提供了新的潜在药物靶点。