【摘 要】
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目的:PD-L1是代表性的免疫检出点,能与活化后的T淋巴细胞上的PD-1分子结合,引起T淋巴细胞失活,抑制抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境中,IFN-γ能够促进肿瘤细胞PD-L1表达,致使肿瘤细胞发生获得性免疫抵抗。本研究应用装载SOCS3基因的腺病毒Ad-SOCS3增加卵巢癌细胞内的SOCS3表达,通过抑制STAT1通路活化抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1,从而增强T细胞抗肿瘤免疫反应。方法:借助
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目的:PD-L1是代表性的免疫检出点,能与活化后的T淋巴细胞上的PD-1分子结合,引起T淋巴细胞失活,抑制抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境中,IFN-γ能够促进肿瘤细胞PD-L1表达,致使肿瘤细胞发生获得性免疫抵抗。本研究应用装载SOCS3基因的腺病毒Ad-SOCS3增加卵巢癌细胞内的SOCS3表达,通过抑制STAT1通路活化抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1,从而增强T细胞抗肿瘤免疫反应。方法:借助“Kaplan-Meier Plotter”数据库,分析PD-L1表达量与卵巢癌患者预后的关系;在Timer2.0和GEPIA中分析卵巢癌中IFN-γ与PD-L1表达的相关关系,通过流式细胞术检测IFN-γ对卵巢癌细胞PD-L1表达的影响;在Timer2.0和GEPIA中分析卵巢癌中IFN-γ与STAT1和STAT3的相关关系;用Western Blot检测IFN-γ处理后卵巢癌细胞内STAT1和STAT3通路的变化;在IFN-γ诱导条件下,利用si RNA分别沉默STAT1和STAT3后应用流式细胞术检测卵巢癌细胞PD-L1表达变化;在IFN-γ诱导条件下,通过流式细胞术检测Ad-SOCS3处理后PD-L1表达变化,并通过Western Blot检测STAT1、p STAT1表达变化;用CCK8检测不同MOI的Ad-SOCS3在体外对卵巢癌细胞的杀伤效应;在C57BL/6小鼠皮下瘤模型中验证Ad-SOCS3的体内抗肿瘤效应,分离小鼠肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞,使用流式检测肿瘤细胞PD-L1表达变化以及T淋巴细胞功能指标Granzyme B和IFN-γ,用免疫组织化学实验检测肿瘤组织内SOCS3、Granzyme B、PD-L1和CD8的表达情况;正常输卵管上皮和卵巢癌组织中SOCS3的表达情况应用免疫组织化学实验检测,SOCS3表达与卵巢癌患者预后的关系用“Kaplan-Meier Plotter”数据库以及Progno Scan数据库分析。结果:PD-L1表达量与卵巢癌患者的预后呈负相关;IFN-γ与卵巢癌PD-L1表达水平呈正相关关系;在细胞实验中,IFN-γ能够诱导PD-L1表达升高;通过数据库分析发现IFN-γ与STAT1和STAT3表达均呈正相关,IFN-γ处理后肿瘤细胞中STAT1和STAT3通路均有活化,但是沉默STAT3后不能抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1,沉默STAT1后能够有效抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1;SOCS3是JAK/STAT通路的主要负性调控分子,Ad-SOCS3能够通过抑制STAT1活化从而抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1;此外,与对照组相比,Ad-SOCS3在体外对肿瘤细胞无直接杀伤效应;在动物实验中验证了Ad-SOCS3能够一定程度上抑制肿瘤生长,这种效应是通过减少肿瘤细胞PD-L1表达,从而加强T淋巴细胞抗肿瘤免疫反应达到的;与之相符的是,人卵巢癌组织中SOCS3表达明显低于正常输卵管上皮,SOCS3低表达的患者其PFS、OS、DFS均较短。结论:Ad-SOCS3通过抑制STAT1活化抑制IFN-γ诱导产生的PD-L1,减少由IFN-γ带来的获得性免疫抵抗,增强T淋巴细胞抗肿瘤免疫反应,靶向SOCS3可能会产生新的治疗卵巢癌的方法。
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