【摘 要】
：
喜树碱（camptothecin,CPT）是一种具有高效抗肿瘤活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,但其疏水性太强,无法直接成药,且在临床使用中常伴随严重的毒副作用。近年来,科学家们尝试了多种手段递送喜树碱类药物。理想的CPT递送方案,应该是可以在正常组织中不释放,在准确递送到肿瘤细胞核后超快速释放CPT,杀死细胞。但是已经上市或正在进行临床研究的喜树碱类递送体系,大多着眼于提升药物长循环时间和药代动力学特征
论文部分内容阅读
喜树碱（camptothecin,CPT）是一种具有高效抗肿瘤活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,但其疏水性太强,无法直接成药,且在临床使用中常伴随严重的毒副作用。近年来,科学家们尝试了多种手段递送喜树碱类药物。理想的CPT递送方案,应该是可以在正常组织中不释放,在准确递送到肿瘤细胞核后超快速释放CPT,杀死细胞。但是已经上市或正在进行临床研究的喜树碱类递送体系,大多着眼于提升药物长循环时间和药代动力学特征。对非特异性全身释放,特异性弱或者刺激响应性释放慢的缺点改善甚微。因此,亟需开发一种高选择性、高特异性、高效的药物递送系统递送CPT,以提高CPT的药用价值、疗效和安全性。论文第二章,我们为验证特定的氨基修饰的CPT结构具有独特的自释放特性,合成了不同位置氨基裸露的CPT前药:CPT-Lys、CPT-Lys（Ac）-NH2、CPT-Lys（NH2）-Ac和CPT-Lys（Boc）-Boc。通过测定四种前药在水中的CPT释放速率,我们发现末端裸露氨基的存在的确会触发CPT-Lys的水解释放出CPT。这一释放过程有超快速的特性,在pH 7.4的环境下,1 h内就可以实现全部水解过程。我们考虑可以利用这一独特自释放特性,设计两类触发式自释放CPT递送系统,用于解决CPT在体内的选择性不佳和释放不可控的问题。论文第三章我们设计了一种兼具主动靶向和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）刺激后超快速释放CPT的触发式自释放功能前药（CPT-Lys（Ac）-peptide）。CPT-Lys（Ac）-peptide触发式自释放前药以乙酰基为保护分子,Gly-Lys-peptide为中间连接体,CPT为药物分子。前药具有精准靶向、肿瘤细胞中特异性释放、以及刺激响应后超快速完成所载药物全部释放的多种优势。实验首先证实氨基被乙酰基保护后的CPT-Lys（Ac）-CREKA在体外HDAC刺激下也能在2 h内将CPT全部释放完毕。随后在CPT-Lys（Ac）-TAT和CPT-Lys（Ac）-CRGDK的实验结果也证明了此策略在多种多肽上的可行性。随后证明了 CPT-Lys（Ac）-peptide具有优良的体外毒性和快速入胞能力。将三种多肽小分子自组装或共组装,形成两种单靶向纳米颗粒（CPT-CREKA和CPT-CRGDK）和两种具有多重肿瘤靶向能力的纳米颗粒（CPT-RGD/EKA Combo 和 CPT-RGD/TAT Combo）。实验证明,四种纳米颗粒都有100-200 nm的稳定粒径。在两种乳腺癌原位模型证明单组分纳米前药CPT-CRGDK和CPT-CREKA具有优于伊立替康的抗肿瘤活性,双组分纳米前药CPT-RGD/EKACombo和CPT-RGD/TATCombo的抗肿瘤活性均优于对应的单组分纳米前药。我们在第四章构建了 一个酸触发式自释放CPT聚合物前药。通过开环易位聚合（ROMP）,高效合成了一系列含有不同氨基链数量和结构的聚合物（PEGn-Em-CPT2、PEGn-Dm-CPT2和PEG20CPT2）,发现裸露氨基同样能够引起聚合物上CPT的释放,且释放速率与氨基链的数量和长短相关。进一步地,在氨基链上分别修饰三种不同的pH响应基团,构建了 PEG-E/R-CPT（R=DM/DCA/SA）,用于实现pH触发式自释放CPT。研究表明该触发式自释放聚合物前药具有良好的药物释放可控性,通过改变氨基链的数目或结构,以及保护基团的种类,可以调控聚合物前药在不同环境下的释放速率。
其他文献
传统观点认为,右移位构式是一种句法结构,其中一个句子成分移至句尾,而其原来的位置则由一同指的代词或名词短语填充,如Hes always late,that chap和I know her,Jane。本文认为,右移位构式是一种特殊的认知参照点构式,是说话人对同一情景或事件进行不同识解的结果,不涉及移位。本文在认知语言学框架下,基于英汉语料,探讨了右移位构式的移位问题、句法韵律特点、语义特征及其认知理
无人碾压技术是大坝填筑施工研究的前沿，有助于提高堆石坝施工质量和效率。然而，目前缺乏对多料种复杂施工环境条件下无人碾压系统的研究，且现有的无人碾压多基于RTK-GNSS和毫米波雷达对位姿与障碍物进行感知，缺乏对压实质量、环境障碍物和位姿的多模态感知；现有的无人碾压多采用外挂执行机构的方式进行改装，设备耐久性和稳定性难以得到保证。针对上述不足，采用感知设备、执行设备和控制设备统一设计和集成装配的方式
＜正＞1.引言Sperber＆Wilson（1986/1995）在《关联性：交际与认知》中提出的关联理论（Relevance Theory），是一种涉及人类交际与话语理解的认知理论（何自然、冉永平1998），对言语交际和话语分析研究作出了重大贡献。但到目前为止，关联理论几乎只专注于面对面的言语交际，应用范围一直受到限制。随着现代传播技术的发展，言语模态（verbal mode）越来越多地被其他模态
＜正＞骨肉瘤（osteosarcoma,OS）是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤[1]。目前的主流治疗方案是：手术切除原发肿瘤联合新辅助化疗和辅助化疗。标准的治疗使局限性骨肉瘤患者的5年生存率提高到了70%，但是对复发性或转移性骨肉瘤的治疗效果不理想[2]。在转移性骨肉瘤患者中，长期生存率低于30%，
甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）是发病率高、发病机制不明的主要眼病之一，也是严重危害视力的重要病因之一。它已然影响到大部分甲亢患者的日常生活，使其生活质量直线下降，已引起内分泌科、眼科、核医学科等多个医学领域研究人员及临床医师关注。目前其发病机制仍未完全清楚，疗效也未达百分百满意，随着探索发病机制，治疗方案越来越多，除去经典的糖皮质激素
目的 报道桡骨远端骨肉瘤患者肿瘤学和功能学中长期随访结果。方法 回顾分析2000年1月至2019年12月，我院收治桡骨高级别骨肉瘤25例，其中桡骨远端20例，桡骨干5例。收集患者性别、年龄、病理学诊断、外科边界、重建方式、是否复发转移和功能评分作为研究参数，分析桡骨远端骨肉瘤手术治疗的肿瘤学结果、预后因素和功能评价。结果 纳入研究的20例中，男15例，女5例，年龄8～51岁，平均20岁（中位年龄1
小学音乐教学的质量,直接影响到了学生在小学阶段的音乐学习能力与个人品格养成,陶行知"教学做合一"理念可以引入到小学音乐教学中来。基于此,本文针对小学音乐教学中融入陶行知"教学做合一"的教学理念的意义进行分析,并且利用创建和谐学习氛围与融洽的师生关系、引导学生主动表演以及激发学生音乐学习兴趣,创设良好教学环境等手段,有效提升小学音乐教学的质量。
随着现代科技和经济的快速发展,人们的消费观念发生了转变,逐渐从原有的保守储蓄型走向享受消费型,随之而来的各类服务、消费需求也与日俱增。为了记录美好生活,人像摄影作为众多市场需求之一,其行业规模日益扩大。而"约拍"成为年轻人的生活风尚,在大学生群体中这一需求更为显著。本文主要立足分析线上约拍及其平台的市场现状、发展背景,并通过问卷调查明确目标受众对摄影约拍的态度,进而以基于微信小程序创建的一站式摄影
《普通高中生物学课程标准（2017年版2020年修订）》中将传统的三维目标改为了培养学生的核心素养,包括生命观念、科学思维、科学探究和社会责任几部分。其中,科学思维部分包括演绎与推理、模型与建模、创造性思维等。在建构模型的过程中,学生能将所学知识进行整理归纳,根据一定的问题导向,发散思维,建构出能解决问题的模型,提高解决问题的能力,发展科学思维。作为新时代的学生,如果教师在教学时仍采用传统的讲授式
提出一种分步求解三维坐标转换过程中的三类转换参数的方法，其中最为复杂的旋转参数选择基于罗德里格矩阵的坐标转换模型，适用于大旋转角，解算过程清晰、计算简便、可靠性好。